Mechanisms of toxicity in C9FTLD/ALS

doi:10.1007/s00401-013-1237-z

审查

.2014年3月；127(3):359-76.

doi:10.1007/s00401-013-1237-z。 Epub 2014年1月7日。

C9FTLD/ALS的毒性机制

塔尼亚·F·根德隆¹, Veronique V Belzil公司, 张永杰, 伦纳德·彼得鲁切利

附属机构

PMID： 24394885
预防性维修识别码：下午4:002260
内政部： 10.1007/s00401-013-1237-z

审查

C9FTLD/ALS的毒性机制

塔尼亚·F·根德隆等。神经病理学学报. 2014年3月.

.2014年3月；127(3):359-76.

doi:10.1007/s00401-013-1237-z。 Epub 2014年1月7日。

作者

Tania F Gendron女士¹, Veronique V Belzil公司, 张永杰, 伦纳德·彼得鲁切利

附属

¹神经科学部，佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所，佛罗里达州，32224，美国。

PMID： 24394885
预防性维修识别码： PMC4002260型
内政部： 10.1007/s00401-013-1237-z

摘要

C9ORF72基因非编码区内的六核苷酸重复扩增是引起额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）的最常见突变。解释这种双向转录的G4C2·C4G2扩展重复序列如何导致“C9FTLD/ALS”成为该领域的一个重要目标。可能的致病机制包括含有重复序列的RNA诱导的毒性，以及由于表观遗传变化导致C9orf72 mRNA表达降低而导致的C9orf72功能丧失。对于前者，扩增重复序列的正、反义转录物与各种RNA结合蛋白异常相互作用，形成离散的核结构，称为RNA焦点。这些病灶具有隔离特定RNA-结合蛋白的能力，从而损害其功能。（G4C2）exp和（C4G2）exp转录物也屈服于另一种命运：重复相关非ATG（RAN）翻译。这种非传统的翻译模式发生在缺乏起始密码子的情况下，导致多肽（GA）、多肽（GP）、多酚（GR）、多肽（PR）和多肽（PA）的异常生成，统称为C9RAN蛋白。C9RAN蛋白在C9FTLD/ALS患者的整个中枢神经系统中形成神经元内含物，可能参与疾病的发病。本综述旨在总结研究C9FTLD/ALS疾病机制的重要发现，并将强调需要进一步研究的一些问题。

PubMed免责声明

数字

**图1。C9FTLD/ALS的潜在发病机制**
G的扩展₄C类₂C类₄G公司₂在*C9ORF72型*该基因可能通过多种机制引起C9FTLD/ALS。1）异常的DNA和组蛋白甲基化导致*C9ORF72型*可能导致C9orf2蛋白功能丧失的mRNA表达；2）（G₄C类₂)_经验和（C₄G公司₂)_经验转录物被选择的RNA-结合蛋白结合，这可能会削弱这些蛋白结合其实际RNA靶点的能力。此外，因为（G₄C类₂)_经验和（C₄G公司₂)_经验转录物形成核焦点，与这些转录物相互作用的RNA-结合蛋白也可能被隔离在焦点中，从而导致其功能丧失；3）在细胞溶质中，（G₄C类₂)_经验和（C₄G公司₂)_经验转录物易受重复相关的非ATG翻译的影响，产生poly（GA）、poly（GP）、polyGR、polyPR和poly（PA）C9RAN蛋白。每个C9RAN蛋白可能具有不同的毒性特征，并可能通过形成可溶性低聚物或聚集成神经元内不溶性内含物而导致神经退化。

**图2。在C9FTLD/ALS的中枢神经系统的不同区域存在RNA病灶和C9RAN蛋白病理学**
荧光就地利用G感测探针杂交C9FTLD/ALS组织切片₄C类₂转录物（脊髓、海马）或反义C₄G公司₂转录物（小脑、额叶皮层）随后进行免疫荧光染色以检测多聚（GP）内含物。请注意，细胞核中的RNA焦点（红色）（DAPI染色，蓝色）和星形细胞质多-GP内含物（绿色）很少在同一细胞中共存。比例尺=10μm。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

扩增的C9ORF72六核苷酸重复序列的反义转录物形成核RNA焦点，并在c9FTD/ALS中进行重复相关的非ATG翻译。
Gendron TF、Bieniek KF、Zhang YJ、Jansen-West K、Ash PE、Caulfield T、Daughrity L、Dunmore JH、Castanedes-Casey M、Chew J、Cosio DM、van Blitterswijk M、Lee WC、Rademakers R、Boylan KB、Dickson DW、Petrucelli L。 Gendron TF等人。神经病理学学报。2013年12月；126（6）：829-44。doi:10.1007/s00401-013-1192-8。Epub 2013年10月16日。神经病理学学报。2013 PMID：24129584 免费PMC文章。
C9orf72额颞叶变性的双向核仁功能障碍。
Mizielinska S、Ridler CE、Balendra R、Thoeng A、Woodling NS、Grässer FA、Plagnol V、Lashley T、Partridge L、Isaacs AM。 Mizielinska S等人。神经病理学学报。2017年4月18日；5（1）:29。doi:10.1186/s40478-017-0432-x。神经病理学学报。2017 PMID：28420437 免费PMC文章。
Drosha内含物是FTLD-TDP和ALS C9orf72膨胀案例中二肽-重复蛋白聚集体的新成分。
Porta S、Kwong LK、Trojanowski JQ、Lee VM。 Porta S等人。神经病理学实验神经学杂志。2015年4月；74(4):380-7. doi:10.1097/NEN.000000000000182。神经病理学实验神经学杂志。2015 PMID：25756586 免费PMC文章。
肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性中C9ORF72扩增重复序列的非常规特征。
Vatovec S、Kovanda A、Rogelj B。 Vatovec S等人。神经生物老化。2014年10月；35（10）：2421.e1-2421.e12。doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.04.015。Epub 2014年4月19日。神经生物老化。2014 PMID：24836899 审查。
肌萎缩性侧索硬化和额颞叶退行性变的C9orf72亚型。
肖S、麦克奈尔L、麦克莱恩J、麦戈德里克P、麦基弗P、苏莱曼尼S、基思J、津曼L、罗加耶娃E、罗伯逊J。 Xiao S等人。 Brain Res.2016年9月15日；1647:43-49. doi:10.1016/j.braines.2016.04.062。Epub 2016年4月29日。 2016年《大脑研究》。 PMID：27134035 审查。

查看所有类似文章

引用人

突变GGGGCC RNA阻止YY1与模糊启动子结合，模糊启动子刺激C9ALS/FTD中的Wnt/β-catenin途径。
Chen ZS、Ou M、Taylor S、Dafinca R、Peng SI、Talbot K、Chan HYE。陈振中等。国家公社。2023年12月18日；14(1):8420. doi:10.1038/s41467-023-44215-w。国家公社。2023 PMID：38110419 免费PMC文章。
上下运动神经元和骨骼肌：肌萎缩性侧索硬化（ALS）的意义。
Colasuonno F、Price R、Moreno S。 Colasuonno F等人。高级胚胎细胞生物学。2023;236分11秒129秒。doi:10.1007/978-3-031-38215-4_5。高级胚胎细胞生物学。2023 PMID：37955773
来自C9-ALS的甘氨酸-丙氨酸二肽重复蛋白与硫醌氧化还原酶（SQOR）相互作用，诱导HMC3小胶质细胞中NLRP3炎性体的活性：鸢尾素逆转这种相互作用。
Fu RH、Chen HJ、Hong SY。 Fu RH等。抗氧化剂（巴塞尔）。2023年10月23日；12(10):1896. doi:10.3390/antiox12101896。抗氧化剂（巴塞尔）。2023 PMID：37891975 免费PMC文章。
肌萎缩侧索硬化动物模型的病理学见解：比较、局限性和挑战。
朱莉，李斯，李旭杰，尹平。朱莉等。 Transl Neurodegener公司。2023年9月20日；12(1):46. doi:10.1186/s40035-023-00377-7。 Transl Neurodegener公司。2023 PMID：37730668 免费PMC文章。审查。
无症状C9ORF72转基因小鼠反复轻度脑损伤引发病理学改变。
Kahriman A、Bouley J、Tuncali I、Dogan EO、Pereira M、Luu T、Bosco DA、Jaber S、Peters OM、Brown RH Jr、Henninger N。 Kahriman A等人。大脑。2023年12月1日；146(12):5139-5152. doi:10.1093/brain/awad264。大脑。2023 PMID：37527465

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Aitken CE，Lorsch JR.真核生物翻译起始的机制综述。自然结构分子生物学。2012;19 (6):568–576. doi:10.1038/nsmb.2303。-内政部-公共医学
1. Al-Mahdawi S、Pinto RM、Ismail O、Varshney D、Lymperi S、Sandi C、Trabzuni D、Pook M。Friedreich共济失调GAA重复扩增突变在人类和转基因小鼠脑组织和心脏组织中诱导了可比的表观遗传变化。人类分子遗传学。2008;17 (5):735–746. doi:10.1093/hmg/ddm346。-内政部-公共医学
1. Al-Sarraj S、King A、Troakes C、Smith B、Maekawa S、Bodi I、Rogelj B、Al-Chalabi A、Hortobagyi T、Shaw CE。小脑和海马中p62阳性、TDP-43阴性、神经元细胞质和核内包涵体定义了C9orf72连锁FTLD和MND/ALS的病理学。神经病理学学报。2011;122 (6):691–702. doi:10.1007/s00401-011-0911-2。-内政部-公共医学
1. Almeida S、Gascon E、Tran H、Chou HJ、Gendron TF、Degoot S、Tapper AR、Sellier C、Charlet-Berguerand N、Karydas A、Seeley WW、Boxer AL、Petrucelli L、Miller BL、Gao FB。在iPSC衍生的人类神经元中用C9ORF72重复扩增模拟额颞叶痴呆的关键病理特征。神经病理学学报。2013;126 (3):385–399. doi:10.1007/s00401-013-1149-y。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R、Boylan KB、Dickson DW、Petrucelli L.。C9ORF72 GGGCC扩展的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77 (4):639–646. doi:10.1016/j.neuron.2013.02.004。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Aitken CE，Lorsch JR.真核生物翻译起始的机制综述。自然结构分子生物学。2012;19 (6):568–576. doi:10.1038/nsmb.2303。-内政部-公共医学

[2] Aitken CE，Lorsch JR.真核生物翻译起始的机制综述。自然结构分子生物学。2012;19 (6):568–576. doi:10.1038/nsmb.2303。-内政部-公共医学

[3] Al-Mahdawi S、Pinto RM、Ismail O、Varshney D、Lymperi S、Sandi C、Trabzuni D、Pook M。Friedreich共济失调GAA重复扩增突变在人类和转基因小鼠脑组织和心脏组织中诱导了可比的表观遗传变化。人类分子遗传学。2008;17 (5):735–746. doi:10.1093/hmg/ddm346。-内政部-公共医学

[4] Al-Mahdawi S、Pinto RM、Ismail O、Varshney D、Lymperi S、Sandi C、Trabzuni D、Pook M。Friedreich共济失调GAA重复扩增突变在人类和转基因小鼠脑组织和心脏组织中诱导了可比的表观遗传变化。人类分子遗传学。2008;17 (5):735–746. doi:10.1093/hmg/ddm346。-内政部-公共医学

[5] Al-Sarraj S、King A、Troakes C、Smith B、Maekawa S、Bodi I、Rogelj B、Al-Chalabi A、Hortobagyi T、Shaw CE。小脑和海马中p62阳性、TDP-43阴性、神经元细胞质和核内包涵体定义了C9orf72连锁FTLD和MND/ALS的病理学。神经病理学学报。2011;122 (6):691–702. doi:10.1007/s00401-011-0911-2。-内政部-公共医学

[6] Al-Sarraj S、King A、Troakes C、Smith B、Maekawa S、Bodi I、Rogelj B、Al-Chalabi A、Hortobagyi T、Shaw CE。小脑和海马中p62阳性、TDP-43阴性、神经元细胞质和核内包涵体定义了C9orf72连锁FTLD和MND/ALS的病理学。神经病理学学报。2011;122 (6):691–702. doi:10.1007/s00401-011-0911-2。-内政部-公共医学

[7] Almeida S、Gascon E、Tran H、Chou HJ、Gendron TF、Degoot S、Tapper AR、Sellier C、Charlet-Berguerand N、Karydas A、Seeley WW、Boxer AL、Petrucelli L、Miller BL、Gao FB。在iPSC衍生的人类神经元中用C9ORF72重复扩增模拟额颞叶痴呆的关键病理特征。神经病理学学报。2013;126 (3):385–399. doi:10.1007/s00401-013-1149-y。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Almeida S、Gascon E、Tran H、Chou HJ、Gendron TF、Degoot S、Tapper AR、Sellier C、Charlet-Berguerand N、Karydas A、Seeley WW、Boxer AL、Petrucelli L、Miller BL、Gao FB。在iPSC衍生的人类神经元中用C9ORF72重复扩增模拟额颞叶痴呆的关键病理特征。神经病理学学报。2013;126 (3):385–399. doi:10.1007/s00401-013-1149-y。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R、Boylan KB、Dickson DW、Petrucelli L.。C9ORF72 GGGCC扩展的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77 (4):639–646. doi:10.1016/j.neuron.2013.02.004。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R、Boylan KB、Dickson DW、Petrucelli L.。C9ORF72 GGGCC扩展的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77 (4):639–646. doi:10.1016/j.neuron.2013.02.004。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

C9FTLD/ALS的毒性机制

附属

C9FTLD/ALS的毒性机制

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他