KRAS: feeding pancreatic cancer proliferation

doi:10.1016/j.tibs.2013.12.004

审查

.2014年2月；39(2):91-100.

doi:10.1016/j.tibs.2013.12.004。 Epub 2014年1月2日。

KRAS：促进胰腺癌增殖

克里斯汀·布莱恩特¹, 约瑟夫·德·曼西亚斯², 亚历克·金默尔曼^三, Channing J Der公司⁴

附属公司

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心，邮编27599。
²美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所放射肿瘤学系基因组稳定性和DNA修复科；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤学系，邮编02215；哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿02215。
^三美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所放射肿瘤学系基因组稳定性和DNA修复科；哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿02215。
⁴美国北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心，北卡罗来那州教堂山，邮编：27599。电子地址：cjder@med.unc.edu。

PMID： 24388967
预防性维修识别码：项目经理3955735
内政部： 10.1016/j.tibs.2013.12.004

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KRAS：喂养胰腺癌增殖

克里斯汀·布莱恩特等。生物化学科学趋势. 2014年2月.

.2014年2月；39(2):91-100.

doi:10.1016/j.tibs.2013.12.004。 Epub 2014年1月2日。

作者

克里斯汀·布莱恩特¹, 约瑟夫·德·曼西亚斯², 亚历克·金默尔曼^三, 通道J Der⁴

附属公司

¹美国北卡罗来纳大学教堂山分校Lineberger综合癌症中心，北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
²美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所放射肿瘤学系基因组稳定性和DNA修复科；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心放射肿瘤学系，邮编02215；哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿02215。
^三美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所放射肿瘤学系基因组稳定性和DNA修复科；哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿02215。
⁴美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心，邮编：27599cjder@med.unc.edu。

PMID： 24388967
预防性维修识别码：项目经理3955735
内政部： 2016年10月10日/j.tibs.2013.12.004

摘要

癌基因KRAS突变是胰腺导管腺癌（PDAC）进展和生长的标志性遗传事件，PDAC是一种几乎普遍存在的致命疾病。虽然近95%的PDAC携带突变激活的KRAS已经被认识一段时间了，但迄今为止还没有针对这种突变蛋白的有效治疗方法到达临床。许多研究表明，致癌KRAS通过协调多种代谢变化，包括刺激葡萄糖摄取、葡萄糖中间产物的差异通道、重新编程的谷氨酰胺代谢、增加自噬和大胞饮作用，在控制肿瘤代谢中发挥着中心作用。我们回顾了这些最新发现，并讨论了如何将其应用于开发新的PDAC治疗。

关键词：自噬；谷氨酰胺水解；糖酵解；大胞饮症；新陈代谢。

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数字

图1
人类Ras蛋白是小GTPase。**（a）**人类*RAS系统*基因编码188或189个氨基酸蛋白，具有很强的（82-90%的）氨基酸同源性；百分比表示与H-Ras一致。*KRAS公司*由于第四外显子的交替使用，编码两种相关蛋白（K-Ras4A或K-Ras4 B；90%同一性）*克拉斯4B*胰腺组织中的主要转录物。残基1–164包含结合和水解GTP的G结构域（93–99%序列同源性）。其余24/25个C末端残基（如插图所示）包含膜靶向序列（16-40%同源性），其中C末端四个残基包含CAAX基序（以粉红色阴影显示；C=半胱氨酸，A=脂肪族；X=末端氨基酸）这表明法尼基转移酶催化的C15法尼基共价加成到半胱氨酸残基。CAAX基序上游的20/21氨基酸包含高变（HV）区域（蓝色阴影），其中Ras蛋白的序列差异最大。HV结构域内有额外的膜靶向序列元件，包括通过添加棕榈酸脂肪酸（绿色，下划线“C”）或促进与膜结合的多基序列（蓝色K）共价修饰的半胱氨酸。K-Ras4B含有一个可逆磷酸化的丝氨酸（S181）（黄色圆圈），调节血浆和内膜之间的定位。**（b）**突变体K-Ras持续与GTP结合并具有活性。野生型K-Ras在活动GTP绑定状态和非活动GDP绑定状态之间循环。在正常静止细胞中，K-Ras主要与GDP结合。在生长因子刺激后，RasGEF激活促进K-Ras-GTP的瞬时形成，促进其与下游效应器（E；例如Raf、PI3K）的结合。该循环通过RasGAP的操作终止，将K-Ras返回到非活动GDP绑定状态。G12、G13或Q61处的单一氨基酸取代削弱了K-Ras固有的GTP结合和水解活性，并且使蛋白质对GAP刺激不敏感，有利于PDAC中持续的GTP-结合和活性K-Ras的积累。箭头线厚度与信号水平相对应，即在正常细胞中，由于GAP活性相对较高，Ras主要处于GDP结合状态，因此向下游效应器发出的信号较少。

图1
人类Ras蛋白是小GTPase。**（a）**人类*RAS系统*基因编码188或189个氨基酸的蛋白质，这些蛋白质具有强大的氨基酸同一性（总体上为82-90%）；百分比表示与H-Ras一致。*KRAS公司*由于第四外显子的交替使用，编码两种相关蛋白（K-Ras4A或K-Ras4 B；90%同一性）*克拉斯4B*胰腺组织中的主要转录物。残基1–164包含结合和水解GTP的G结构域（93–99%序列同源性）。其余24/25个C末端残基（如插图所示）包含膜靶向序列（16-40%同源性），其中C末端四个残基包含CAAX基序（以粉红色阴影显示；C=半胱氨酸，A=脂肪族；X=末端氨基酸）这表明法尼基转移酶催化的C15法尼基共价加成到半胱氨酸残基。CAAX基序上游的20/21氨基酸包含高变（HV）区域（蓝色阴影），其中Ras蛋白的序列差异最大。HV结构域内有额外的膜靶向序列元件，包括通过添加棕榈酸脂肪酸（绿色，下划线“C”）或促进与膜结合的多基序列（蓝色K）共价修饰的半胱氨酸。K-Ras4B含有一个可逆磷酸化的丝氨酸（S181）（黄色圆圈），调节血浆和内膜之间的定位。**（b）**突变K-Ras持续与GTP结合并具有活性。野生型K-Ras在活动GTP绑定状态和非活动GDP绑定状态之间循环。在正常静止细胞中，K-Ras主要与GDP结合。在生长因子刺激后，RasGEF激活促进K-Ras-GTP的瞬时形成，促进其与下游效应器（E；例如Raf、PI3K）的结合。该循环通过RasGAP的操作终止，将K-Ras返回到非活动GDP绑定状态。G12、G13或Q61处的单一氨基酸取代削弱了K-Ras固有的GTP结合和水解活性，并且使蛋白质对GAP刺激不敏感，有利于PDAC中持续的GTP-结合和活性K-Ras的积累。箭头线厚度与信号水平相对应，即在正常细胞中，由于GAP活性相对较高，Ras主要处于GDP结合状态，因此向下游效应器发出的信号较少。

图2
*KRAS公司*PDAC突变。**（a）**错义突变导致单一氨基酸替换，主要发生在G12（98%），发生频率较低的G13（21%）或Q61（28%）。**（b）**在G12，已鉴定出八种不同的氨基酸替换，其中G12D是主要突变（51%）。**（c）**在G13，已经描述了四种不同的突变，大多数为G13D。**（d）**Q61的突变也导致组成型激活，在所描述的三种突变中，Q61H发生频率最高。越来越多的证据表明，不同的激活突变可能不会产生相同的生化和生物后果。数据来自COSMIC(http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/universal/).

图3
胰腺导管腺癌的组织学和遗传进展。胰腺上皮内瘤变（PanINs）是一种微小的异常导管结构，被认为是浸润性胰腺癌的前兆。虽然PDAC发展的真正前体细胞仍有待完全阐明，但靶向的小鼠模型研究*KRAS公司*腺泡细胞的激活导致PanIN病变的发展，提示这是PDAC的起源细胞。四种主要基因突变似乎随PanIN进展以时间方式发生。*KRAS公司*激活突变可在正常胰腺和PanIN-1中发现。*CDKN2A型*失活突变似乎在具有低至中度发育不良的PanIN中早期发生，而*TP53型*和*座椅模块组件4*失活突变似乎是晚期事件，发生在伴有高度异型增生的PanINs和浸润性癌中。*CDKN2A型*编码p14/Arf和p16/Ink4a，CDK4/6和G1细胞周期进展的抑制剂。*TP53型*编码p53肿瘤抑制因子，是负责维持细胞和遗传稳定性的细胞周期调节因子。*座椅模块组件4*编码Smad4，TGF-β信号网络的下游成分。癌基因用绿色箭头表示，抑癌基因用红色箭头表示。

图4
发现抗砷药物。过去和正在进行的开发抗K-Ras抑制剂的工作包括膜结合抑制剂和下游效应器信号。FTases抑制剂进入III期临床评估，但对胰腺癌没有显示出显著的抗肿瘤活性。目前，临床评估中有22种Raf、MEK和/或ERK抑制剂（clinicaltrials.gov）。同样，43种I类PI3K脂激酶抑制剂及其下游靶点AKT和mTOR蛋白激酶目前正在进行临床评估。直到最近，细胞培养模型中才描述和描述了直接与K-Ras结合并引起功能扰动的小分子。无偏倚的基因功能RNAi筛选已经确定了基因（合成致命相互作用物），其功能对于*KRAS公司*突变而非野生型细胞。虚线双箭头表示KRAS和交互器之间的功能关系，通常不通过连接两个组件的明确信号机制进行调节。

图5
葡萄糖和谷氨酰胺代谢被致癌K-Ras改变。癌基因K-Ras通过上调糖酵解中的许多关键酶，将葡萄糖代谢引导至PDAC的生物合成途径。致癌K-Ras诱导非氧化性磷酸戊糖途径（PPP）流量，以促进核酸生物合成的增加，并激活己糖胺生物合成和糖基化途径。PDAC细胞还利用非标准途径处理谷氨酰胺，谷氨酰胺通过谷氨酰胺维持氧化还原并支持生长。显示在致癌K-Ras控制下活性增加的酶显示为红色，增加的代谢物显示为橙色。谷氨酸1，葡萄糖转运蛋白1；Hk 1/2，己糖激酶1/2；磷酸果糖激酶1；烯醇化酶1；Pkm，丙酮酸激酶；乳酸脱氢酶A；Gfpt1，葡糖胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶-1；GlcN，葡萄糖胺；GlcNAc，N-乙酰氨基葡萄糖；Rpe，核酮糖-5-磷酸-3-差向异构酶；Rpia，核酮糖-5-磷酸异构酶；谷氨酸脱氢酶1；GOT，天冬氨酸转氨酶；谷氨酰胺酶；ME1，苹果酸酶。

图6
*KRAS公司*-驱动的转录重编程有助于利用自噬和大胞饮作用来满足PDAC细胞的代谢需要。大胞饮作用被用来将细胞外蛋白运输到细胞内。降解后，内化的蛋白质产生谷氨酰胺等氨基酸，这些氨基酸可以进入线粒体，促进中心碳代谢。自噬将细胞成分再循环成基本的构建块，如核苷、糖和氨基酸，可以利用它们来促进核酸生物合成和谷氨酰胺分解。通过有丝分裂，Ras-driven肿瘤细胞可以去除受损的线粒体，否则会增加ROS应激。

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