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。2015年8月10日；23(5):406-27.
doi:10.1089/ars.2013.5814。 Epub 2014年2月26日。

NADPH氧化酶抑制剂的进化：选择性和靶向结合机制

塞巴斯蒂安·阿尔滕费尔 1, Kim A Radermacher先生 1, 帕梅拉·W·M·克莱克斯 1, 柯斯汀·温格勒 1, 哈拉尔德·H·H·W·施密特 1
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NADPH氧化酶抑制剂的进化：选择性和靶向结合机制

塞巴斯蒂安·阿尔滕费尔等。 抗氧化剂氧化还原信号。 。

摘要

意义：氧化应激，即活性氧（ROS）的产生相对于消耗的过量，可能参与不同疾病的发病机制。唯一已知的专门用于产生活性氧的酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶及其催化亚基（NOX）。在大多数抗氧化试验临床失败后，NOX抑制剂是与氧化应激相关疾病最有希望的治疗选择。

最新进展：历史上的NADPH氧化酶抑制剂，罗布青素和二苯碘铵，是非特异性的，也不是异构体选择性的。源自合理药物发现方法的新型NOX抑制剂，例如GKT137831、ML171和VAS2870，对NADPH氧化酶的特异性提高，NOX亚型选择性适中。随着NOX2对接序列（NOX2ds）-tat，一种基于肽的抑制剂，这些新型小分子在动物模型中的使用为特定NOX亚型的病理生理作用提供了初步体内证据。

关键问题：在这里，我们讨论了新型NOX抑制剂是否能够可靠验证NOX亚型的病理作用，以及该知识是否支持转化为药理应用。现代NOX抑制剂增加了NADPH氧化酶的病理生理作用的证据。然而，与敲除小鼠模型相比，NOX抑制剂具有有限的异构体选择性。因此，它们的使用不能明确说明特定疾病中单个NOX亚型的参与。

未来方向：同种型选择性氮氧化物抑制剂和生物制剂的开发将使特定的氮氧化物同种型能够在小鼠以外的疾病模型中得到可靠的验证。最后，GKT137831是临床开发中的第一个NOX抑制剂，准备为NOX抑制的临床潜力提供原理证明。

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数字

<b>图1</b>
图1。
NADPH氧化酶家族。所有NOX亚型(黄色）是位于PM或细胞隔室膜中的膜蛋白(灰色）NOX的稳定或成熟因素见棕色的，正在激活绑定伙伴绿色，复杂的组织绑定合作伙伴蓝色和破坏稳定的合作伙伴红色。除了PM定位外，NOX1也在caveolae中发现（71）。NOX2在吞噬小泡的质膜中大量表达。在几个亚细胞隔室的膜中发现了NOX4，例如线粒体（1，18，91）。在细胞核和核仁中发现了一种可溶性NOX4剪接变异体NOX4D（14，62，130），它缺乏六个跨膜结构域中的五个（4）。尽管有人建议将NOX4（135）和NOX5（9170）定位于内质网，但直到现在还没有显示生理定位或相关功能。NOX1-3的激活取决于异寡聚物的形成。NOX1通过其组织者NOXO1的结合被激活，该结合与小GTPase Rac一起使NOXA1的结合能够完全激活复合物。NOX2被其组织蛋白p47以类似的方式激活凤凰（phox）和Rac，使活化蛋白p67结合凤凰（phox）.通过p40的结合可以进一步增强NOX2的活化凤凰（phox）到综合体。尽管NOX3需要NOXO1进行激活（87），但其对激活蛋白的需求仍在争论中，但可能性很高。NOXA1似乎能够激活NOX3，但其作用仍需确认体内(31, 32, 121, 171, 172). NOX4是在没有任何细胞溶质结合因子的情况下似乎具有组成活性的唯一NOX亚型。然而，它的活性可以通过结合蛋白质如Poldip2（102）和激活的TLR4（14、130、168）来增强。TLR-4似乎也与NOX4D剪接变体结合（14）。最近，发现NOXO1、Tks4/5和PDI的类似物结合并激活NOX1和NOX4（43、57）。Hsp90可增强NOX1、NOX2和NOX5的活性；而Hsp70与NOX2和NOX5结合，导致蛋白质通过泛素化降解（28，29）。然而，后两种结合蛋白的作用还需要进一步证实。NOX5、NOX6/DUOX1和NOX7/DUOX2主要由钙激活通过它们的钙结合位点。钙调蛋白（170）和热休克蛋白90（28）可增强NOX5的钙敏感性。迄今为止，尚未发现DUOX1/NOX6或DUOX2/NOX7的钙敏化或其他结合伙伴。DUOX，双氧化酶；内质网；热休克蛋白；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NOX，NADPH氧化酶的催化亚基；NOXA1，NOX活化剂-1；NOXO1，NOX组织器-1；蛋白质二硫异构酶；PM，质膜；Poldip2，聚合酶（DNA导向）δ相互作用蛋白2；TKS4/5，具有4/5 SH3结构域的酪氨酸激酶底物；TLR4，收费接收器-4。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
<b>图2</b>
图2。
NOX抑制机制。该方案显示了NAPDH氧化酶复合物与质膜中的催化亚基NOX1-7的一般结构，膜结合结合伙伴p22凤凰（phox）、一个或两个组织者结合蛋白（Org I和Org II）、小GTPase、Rac和一个激活物结合蛋白（Act）。细胞溶质NOX C末端有一个FAD和一个NAPDH结合域。DUOX1/NOX6和DUOX2/NOX7具有额外的跨膜结构域和细胞外N末端。NAPDH氧化酶活性的推荐但未完全验证或非特异性抑制剂如所示红色字体，推荐的抑制剂白色a上的字体红色背景和部分推荐的抑制剂红色a上的字体淡红色背景。如果抑制剂对NADPH氧化酶具有特异性，并且在无细胞、细胞和体内条件。抑制剂的放置表明其可能的相互作用点，箭头指示偏离目标的效果，以及箭头带有问号表示关于偏离目标效果的特征描述不足。在NOX2ds-tat、NOX2和p47的情况下，NOX2ds-tat肽（145）和AEBSF（42）防止相应NOX亚型与其组织者亚单位的复合组装凤凰（phox）.AEBSF也抑制丝氨酸蛋白酶。Celastrol（76）、ebselen（164）和apocynin（123、166）抑制组织者蛋白NOXO1和p47的结合凤凰（phox）至p22凤凰（phox）Ebselen和apocynin是已知的活性氧清除剂。后者也抑制rho激酶。塞拉斯托尔进一步抑制拓扑异构酶II和蛋白酶体。NOXA1ds抑制相应NOX激活剂NOXA1与NOX1的结合。VAS2870很可能是带有未知靶域（3）的组装抑制剂。研究表明，RyR1受体中的半胱氨酸残基烷基化（167）。DPI是一种黄素蛋白抑制剂。由于ACD 084抑制NOX4脱氢酶结构域（89）中的ROS，因此它可能作用于FAD或NAPDH结合位点或作为直接抗氧化剂。Shionogi化合物不是NOX抑制剂，但通过抑制蛋白激酶C间接阻止NADPH氧化酶复合物的组装（55）。Imipramin是一种阳离子，因此不能跨细胞膜。它很可能在细胞外发挥其NOX抑制作用。S17834和白花蛇舌草是多酚类物质，很可能直接清除活性氧。然而，S17834的主要目标似乎是AMPK。GKT化合物（GKT136901和GKT137831）和ML171的作用机制尚未公布。GKT136901清除过亚硝酸根，ML171被报道抑制血清素和肾上腺素能受体，亲和力和效力很低。AEBSF，4-（2-氨基乙基）-苯磺酰氟；AMP，一磷酸腺苷；AMPK，AMP-活化蛋白激酶；DPI，二苯碘；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；NOX2ds、NOX2对接顺序；活性氧。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
<b>图3</b>
图3。
NOX抑制剂结构与支架相似。一些新型NOX抑制剂具有相同的结构。所有抑制剂都是带有杂环茚核的平面分子（如所示红色)氮杂原子的设置略有不同。GKT136901和GKT137831基于吡唑吡啶支架；Shionogi化合物具有吡唑嘧啶核；VAS2870和VAS3947由三唑嘧啶组成；而Ebselen和Fulvene-5共享一个类似吲哚的核心。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
<b>图4</b>
图4。
不同支架的NOX抑制剂结构。ML171是一种平面吩噻嗪；Celastrol是从植物中分离出来的三萜雷公藤吊钩F；研磨酸是一种从植物中分离出来的二萜类化合物整叶千里光; ACD 084具有二芳基庚烷结构。
<b>图5：</b>
图5：。
醌结构。所建议的NOX抑制剂S17834和酚妥英类抑制剂是多酚类化合物，其醌结构类似于抗氧化剂白花丹素。
<b>图6</b>
图6。
三苯甲烷衍生物。龙胆紫和咪唑啉蓝是带有二甲基苯胺侧链的平面阳离子。
<b>图7</b>
图7。
NOX酶作为经验证的治疗靶点。NOX1-7的验证状态是基于在基因敲除动物中对上述疾病模型的部分验证或使用NOX抑制剂进行的验证(虚线)，或基于敲除动物和NOX抑制或导致人类疾病的突变知识进行全面验证(全线). 敲除小鼠和抑制研究强烈提示NOX1(绿线）作为糖尿病动脉粥样硬化（64）、缺血性视网膜病变（179）以及与NOX4肝纤维化的相互作用（5、79、129）的治疗靶点。需要在NOX1敲除小鼠中证实在黑色素瘤进展和肿瘤血管生成中的作用（54），而NOX1在心脏I/R损伤中的作用（21）需要通过对NOX1的药理学抑制来证实。二氧化氮(红线)被建议参与几乎所有动物疾病模型，特别是涉及炎症成分。CGD的参与基于人类疾病，因此得到了验证。NOX2在动脉粥样硬化、内皮功能障碍和动脉损伤后再狭窄中的可能作用基于NOX2基因敲除动物（30、81）和NOX2ds-tat肽的研究（46、74、177、194）。因此，NOX2应进一步被认为是动脉损伤后动脉粥样硬化和再狭窄的靶点。NOX2在多个器官的I/R损伤中起着次要作用，包括大脑[参考文献（140）中回顾]、肺（178）和心脏（51，101），但目前尚未得到充分验证。NOX2在肝纤维化（129）和过敏性哮喘（6）中的作用尚待特定NOX2抑制剂的证实。NOX3(棕色线条)在小鼠模型中，内耳的生理作用可以被认为是完全有效的，因为NOX3特异性抑制可以防止顺铂诱导的听力损失。氮氧化物4(蓝色线条)是中风（88）、糖尿病肾病（78）、肝纤维化（579）和骨质疏松（60）的有效治疗靶点，至少在小鼠中是如此。需要使用相关模型中的特定NOX抑制剂和敲除动物来验证NOX4在肺纤维化和心力衰竭中的作用。对于NOX5，根据GKT136901（118）的抑制作用，提出了其在精子运动中的作用。DUOX1/NOX6敲除动物没有表现出明显的表型，但建议在膀胱（45）或肺宿主防御系统中发挥作用（173）。功能失调DUOX2/NOX7(紫色线条)由于人类的双等位基因突变导致严重的甲状腺功能减退。慢性肉芽肿性疾病；I/R，缺血再灌注。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
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