Modulation of neuronal activity by phosphorylation of the K-Cl cotransporter KCC2

doi:10.1016/j.tins.2013.08.006

审查

.2013年12月；36(12):726-737.

doi:10.1016/j.tins.2013.08.006。 Epub 2013年10月15日。

K-Cl共转运体KCC2磷酸化对神经元活性的调节

克里斯托弗·卡尔^#^1 2, 塔里克·Z·迪布^#^三, 马丁·普斯卡尔乔夫^#⁴, 莉莉娅·西拉耶娃^三, 伯亮（Bo Liang）⁵, 凯凯拉⁴, 斯蒂芬·J·莫斯^三 6

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院神经外科，邮编02114。
²霍华德·休斯医学院，美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院曼顿孤儿病研究中心心脏科。
^三塔夫茨大学医学院神经科学系，美国马萨诸塞州波士顿02111。
⁴芬兰赫尔辛基大学生物科学和神经科学中心系，FI-00014赫尔辛基。
⁵哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
⁶英国伦敦大学学院神经科学、生理学和药理学系，WC1E 6BT。

^#贡献均等。

PMID： 24139641
预防性维修识别码：项目经理4381966
内政部： 2016年10月10日/j.tins.2013.08.006

审查

K-Cl共转运体KCC2磷酸化对神经元活性的调节

克里斯托弗·T·卡勒等。神经科学趋势. 2013年12月.

.2013年12月；36(12):726-737.

doi:10.1016/j.tins.2013.08.006。 Epub 2013年10月15日。

作者

克里斯托弗·T·卡勒^#^1 2, 塔里克·Z·迪布^#^三, 马丁·普斯卡尔乔夫^#⁴, 莉莉娅·西拉耶娃^三, 薄亮⁵, 凯凯拉⁴, 斯蒂芬·莫斯^三 6

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院神经外科，邮编02114。
²霍华德·休斯医学院，美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院曼顿孤儿病研究中心心脏科。
^三塔夫茨大学医学院神经科学系，美国马萨诸塞州波士顿02111。
⁴芬兰赫尔辛基大学生物科学和神经科学中心系，FI-00014赫尔辛基。
⁵哈佛医学院生物化学和分子药理学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
⁶英国伦敦大学学院神经科学、生理学和药理学系，WC1E 6BT。

^#贡献均等。

PMID： 24139641
预防性维修识别码：项目经理4381966
内政部： 2016年10月10日/j.tins.2013.08.006

摘要

K-Cl共转运体KCC2建立了由离子性γ-氨基丁酸受体（GABAAR）和甘氨酸受体（GlyRs）介导的超极化抑制突触后电位所需的低神经元内Cl-水平。KCC2介导的Cl-挤压减少和GABAAR和/或GlyR介导的超极化电流受损与癫痫、神经性疼痛和痉挛有关。最近的证据表明，KCC2的固有离子转运速率、细胞表面稳定性和质膜运输受到该蛋白C末端关键丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的（去）磷酸化的快速可逆调节。KCC2磷酸化的改变与几种神经疾病中KCC2功能受损有关。通过上游调节激酶直接或间接靶向KCC2磷酸化可能是调节GABA和/或甘氨酸信号以获得治疗益处的新策略。

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数字

图1
KCC2（神经元特异性K–Cl协同转运体）重要调节性磷的示意图。橙色圆点表示对KCC2功能调节至关重要的转运体细胞质C末端的磷蛋白位置，包括酪氨酸903（Y903）、苏氨酸906（T906）、丝氨酸940（S940）、苏呤1007（T1007）和酪氨酸1087（Y1087）。粉红色区域表示超极化GABA能量传输所需的KCC2“ISO”域[90]。

图2
丝氨酸940（去）磷酸化和KCC2功能。(一个)在控制条件下，KCC2的组成膜再循环部分取决于丝氨酸940（S940）的相对磷酸化状态，丝氨酸940S940被蛋白激酶C（PKC）磷酸化，被蛋白磷酸酶1（PP1）去磷酸化。S940的磷酸化限制了衔接蛋白2（AP2）介导的KCC2分子的内吞作用，导致稳定的膜定位KCC2群体。(B类)在特定的病理生理条件下（例如癫痫发作和神经性疼痛），长时间接触谷氨酸会导致NMDA受体活性（NMDAR）增加，从而触发Ca²⁺-依赖性级联有利于S940的PP1依赖性去磷酸化和KCC2的内吞，导致KCC2转运活性的功能性下调[35]。KCC2磷酸化状态的这种NMDAR依赖性变化可能调节KCC2的靶向性，以通过钙蛋白酶进行活性依赖性切割[50,51,71]。

图3
WNK3激酶相互调节NKCC1和KCC2的活性。(一个)使用评估⁸⁶卢比⁺卵母细胞中的通量测量，NKCC1通常在低渗条件下（180 mOsm）活性最低，在等渗条件下部分活性（200 mOsm.）。在这两种情况下，活性WNK3最大限度地增加NKCC1活性。相反，激酶激活的WNK3强烈抑制NKCC1活性（*，对<0.0001与NKCC1单独比较）。(B类)与NKCC1相比，KCC2在等渗条件下（如大脑中所见）部分活性，并在卵母细胞的低渗条件下诱导。在两种条件下，活性WNK3的表达均抑制KCC2。相比之下，激酶激活的WNK3（kin⁻)在低张和等张条件下强烈激活KCC2（*，对<0.0001，而仅KCC2）PHAII’表示对WNK3活性没有影响的点突变。经许可，转载自[57]。

图4
苏氨酸906和1007去磷酸化激活KCC2。莱因哈特等。确定了K–Cl共转运蛋白中的调节性磷酸三烯，这些磷酸三烯受细胞肿胀的调节，并依赖于HEK-293细胞中WNK1激酶的活性[56]。在KCC2中，T906和T1007是关键的同源苏氨酸残基。两个残基的同时磷酸化抑制KCC2活性，这些残基的去磷酸化在等渗条件下激活KCC2。在新生鼠脑中，T906部分磷酸化，但在成年鼠脑中主要去磷酸化，同时激活KCC2[56]。(一个)自动射线图显示⁸⁶卢比⁺HEK-293细胞中的通量增加⁸⁶卢比⁺与转染空载体（EV）的对照组相比，野生型（WT）KCC2-转染细胞的通量以及⁸⁶卢比⁺转染KCC2 T906A/T1007A的细胞中相对于野生型KCC2的通量，其双丙氨酸突变模拟这些位点的去磷酸化。(B类)第个结果，共个⁸⁶卢比⁺对每个指定转染构建物进行通量分析。注意，野生型KCC2在等张条件下表现出低活性（由ISO结构域介导[90]，*囊性纤维变性*.对其他没有表现出等渗活性的KCCs[104]），而KCC2 T906A/T1007A在相同条件下相对于野生型KCC2表现出强大的激活[56]；(对<0.0001). (C类)同源磷酸三烯在所有人类KCC中都是保守的和磷酸化的。所有人类KCC的C末端和NKCC1的N末端的同源区域[人类（h）、小鼠（m）和鲨鱼（s）]对齐。星号（*）表示所有*SLC12A CCC*，以红色突出显示保守的磷酸化运动（YXRT^对). 值得注意的是，NKCC1（人类）中的T212是NKCC1激活所必需的，并且在WNK/SPAK（OSR1）激酶信号通路下游磷酸化[，-107]。鉴于KCC2 T906与NKCC1 T212的同源性，WNK/SPAK激酶下游的一种双向磷酸化机制，同时刺激NKCC1和抑制KCC2（激活时促进苏氨酸磷酸化），但抑制NKCC1并刺激KCC2（被抑制时促进苏呤去磷酸化）可能对神经元Cl的动态调节很重要⁻体内平衡[56,57,62,80]。经许可，转载自[56]。

图5
*WNK3号机组*人类海马（HIP）和新皮质（NCX）中的转录表达是以与*千立方厘米2*在WNK1-4中，尤其是WNK1和WNK3的mRNA水平在人脑中高水平表达。然而，WNK3 mRNA在KCC2强烈上调的阶段受到下调。[84]中描述了数据采集和开发周期。经许可，使用[84]中描述的人脑转录组数据库中的数据进行改编，并可访问http://hbatlas.org.

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1. Kaila K.GABAA受体通道在神经系统中功能的离子基础。掠夺。神经生物学。1994;42:489–537.-公共医学
1. Thompson SM，Gähwiler BH.活动依赖性去抑制。I.重复刺激会降低体外海马的IPSP驱动力和电导。《神经生理学杂志》。1989;61:501–511.-公共医学
1. Jacob TC等。GABAA受体贩运及其在神经元抑制动态调节中的作用。神经科学自然评论。2008;9:331–343.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Naylor DE等。GABA（A）受体的贩运、抑制性丧失和癫痫持续状态的药物耐药性机制。《神经科学杂志》。2005年；25:7724–7733.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Farrant M，Kaila K。GABAA受体信号的细胞、分子和离子基础。掠夺。2007年《大脑研究》；160:59-87。-公共医学

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[8] Jacob TC等。GABAA受体贩运及其在神经元抑制动态调节中的作用。神经科学自然评论。2008;9:331–343.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Naylor DE等。GABA（A）受体的贩运、抑制性丧失和癫痫持续状态的药物耐药性机制。《神经科学杂志》。2005年；25:7724–7733.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Naylor DE等。GABA（A）受体的贩运、抑制性丧失和癫痫持续状态的药物耐药性机制。《神经科学杂志》。2005年；25:7724–7733.-项目管理咨询公司-公共医学

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