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临床试验
.2014年3月；7(3):283-91.
doi:10.1158/1940-6207.CAPR-13-0215。 Epub 2013年10月3日。

塞来昔布和厄洛替尼预防头颈癌的化学预防：ib期和药代动力学研究结果

纳比尔·F·萨巴 1, 塞尔温·赫维茨, 斯科特·科诺, 钟S杨, 杨钊, 陈郑嘉（音）, 盖布·西卡, 苏珊·米勒, 雷切尔·莫雷诺-威廉姆斯, 梅琳达·刘易斯, 威廉·格里斯特, 艾米·Y·陈, 查尔斯·摩尔, Taofeek K Owonikoko公司, 苏雷什·拉马林甘, 乔纳森·贝特勒, Sreenivas Nannapaneni公司, Hyung Ju C Shin先生, 詹妮弗·格兰迪斯, 法德洛·R·库里, 卓乔治亚·陈, 董敏欣
附属公司
临床试验

塞来昔布和厄洛替尼预防头颈癌的化学预防：ib期和药代动力学研究结果

纳比尔·F·萨巴等。 癌症预防研究（Phila）. 2014年3月.

摘要

临床前研究中，表皮生长因子受体（EGFR）和COX-2抑制剂协同抑制头颈部鳞癌的发生。我们对晚期癌前病变患者进行了厄洛替尼和塞来昔布联合用药的I期药代动力学研究。对36名口腔白斑、轻度、中度或重度异型增生或原位癌患者进行筛查以参与研究；12名患者同意接受治疗，治疗时间中位数为5.38个月。在标准的3+3设计下，每天口服50、75和100毫克埃洛替尼，并将塞来昔布固定在400毫克，每天两次，持续6个月。在基线检查、3个月、6个月和12个月时对病变进行活检，并对正常粘膜进行细胞刷检查。对10名受试者进行了埃洛替尼药代动力学分析。厄洛替尼与塞来昔布400 mg BID合用的最大耐受剂量为50 mg/d，主要观察到的毒性为皮疹。总体组织学应答率为63%（完全应答，43%；部分应答，14%；疾病稳定，29%；疾病进展，14%）。中位随访36个月，进展为高级别异型增生或癌的平均时间为25.4个月。随访活检中EGFR和p-ERK的下调与治疗反应相关。与之前的研究相比，厄洛替尼的平均V/F（约308 L）和CL/F（8.3 L/h）更大，可能与相对较大的平均体重有关。厄洛替尼t1/2平均为25.6小时。塞来昔布和厄洛替尼联合用药的刺激反应与EGFR通路抑制相关。虽然厄洛替尼相关皮疹是剂量增加的主要限制因素，但干预措施耐受性良好。

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数字

图1
图1
塞来昔布和埃洛替尼治疗的两名患者活检的组织学反应。A） 患者1：基线严重发育不良；B） 患者1：3个月时增生，无异型增生；C） 患者2：基线检查时为中度至重度异型增生；D） 患者2：3个月时轻度发育不良；E） 患者2：6个月时增生，无异型增生；F） 患者2：12个月时角化过度。
图2
图2
进展到高级异型增生或癌症的时间。平均进展时间为25.4个月。随访时间中位数为36个月。
图3
图3
（A） 厄洛替尼和OSI-420（去甲基厄洛替尼布）的血浆浓度随时间的变化。受试者每天一次性服用50mg（□，n=3）、75mg（，n=6）或100mg厄洛替尼（Δ，n=1）。闭合符号和实线表示厄洛替尼浓度，开放符号和虚线表示OSI-420代谢物。埃洛替尼的血浆浓度用于PK建模。（B） 观察到的与最终模型预测的厄洛替尼血浆浓度对比。左侧面板基于“典型”预测，不包括模型可变性（IIV），而右侧面板基于包括IIV的完整模型(事后配合). 线性回归系数（r2（观察值与预测值）分别为0.508和0.783。包含错误模型(事后（post-hoc）模型）将模型预测的标准误差从22%降低到15%。（C） 条件加权残差（CWRES）(39)绘制了与时间和事后预测浓度的关系图。曲线图描绘了与数据更平滑拟合的局部回归趋势。C和D中的曲线图描述了局部回归趋势更平滑（R超级平滑）的数据拟合。（D） 通过“精度校正视觉预测检查”进行模型验证（40），其中观察值归一化为中位数（每天一次性服用75mg）给药方案。每个受试者进行了1000次模拟，并用于计算百分位范围（P5，P25，P50，P75和P95)归一化为中等剂量和体重。实际观测值也进行了归一化，并叠加在这些范围内进行比较。阴影区域表示90%置信区间；实线表示百分位数：2.5，97.5（红色）；5、95（蓝色）；25、75（绿色）；50（黑色）。虚线表示观察值的百分位5、50和95。
图3
图3
（A） 厄洛替尼和OSI-420（去甲基厄洛替尼布）的血浆浓度随时间的变化。受试者每天一次性服用50mg（□，n=3）、75mg（，n=6）或100mg厄洛替尼（Δ，n=1）。闭合符号和实线表示厄洛替尼浓度，开放符号和虚线表示OSI-420代谢物。埃洛替尼的血浆浓度用于PK建模。（B） 观察到的与最终模型预测的厄洛替尼血浆浓度对比。左侧面板基于“典型”预测，不包括模型可变性（IIV），而右侧面板基于包括IIV的完整模型(事后配合). 线性回归系数（r2（观察值与预测值）分别为0.508和0.783。包含错误模型(事后（post-hoc）模型）将模型预测的标准误差从22%降低到15%。（C） 条件加权残差（CWRES）(39)绘制了与时间和事后预测浓度的关系图。曲线图描述了局部回归趋势与数据的平滑拟合。C和D中的曲线图描述了局部回归趋势更平滑（R超级平滑）的数据拟合。（D） 通过“精度校正视觉预测检查”进行模型验证（40），其中观察值归一化为中位数（每天一次性服用75mg）给药方案。每个受试者进行了1000次模拟，并用于计算百分位范围（P5，P25，P50，P75和P95)归一化为中等剂量和体重。实际观测值也进行了归一化，并叠加在这些范围内进行比较。阴影区域表示90%置信区间；实线表示百分位数：2.5，97.5（红色）；5，95（蓝色）；25、75（绿色）；50（黑色）。虚线表示观察值的百分位5、50和95。
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