Autophagy: a critical regulator of cellular metabolism and homeostasis

doi:10.1007/s10059-013-0140-8

审查

.2013年7月；36(1):7-16.

doi:10.1007/s10059-013-0140-8。 Epub 2013年5月24日。

自噬：细胞代谢和体内平衡的关键调节器

斯特凡·赖特¹, 苏珊娜·克洛南, 奥古斯丁·M·K·崔

附属公司

PMID： 23708729
预防性维修识别码：项目经理3887921
内政部： 2007年10月10日/10059-013-0140-8

审查

自噬：细胞代谢和体内平衡的关键调节器

斯特凡·赖特等。分子细胞. 2013年7月.

.2013年7月；36(1):7-16.

doi:10.1007/s10059-013-0140-8。 Epub 2013年5月24日。

作者

斯特凡·赖特¹, 苏珊娜·克洛南, 奥古斯丁·M·K·崔

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院肺和危重病护理医学。sryter@partners.org

PMID： 23708729
预防性维修识别码：项目经理3887921
内政部： 2007年10月10日/10059-013-0140-8

摘要

自噬是一个动态过程，细胞溶质物质，包括细胞器、蛋白质和病原体，被隔离在称为自噬体的膜泡中，然后输送到溶酶体进行降解。通过回收细胞成分，这个过程提供了一种适应饥饿的机制。营养信号对自噬的调节涉及一个复杂的蛋白质网络，包括哺乳动物雷帕霉素靶点、III类磷脂酰肌醇-3激酶/Beclin 1复合物和两个泛素样结合系统。此外，可由多种形式的化学和物理应激（包括内质网应激和缺氧）诱导的自噬在哺乳动物应激反应中起着不可或缺的作用。最近的研究表明，除了胞浆的大量同化外，自噬还可能通过选择性途径进行，这些选择性途径针对不同的货物进入自噬体。自噬的主要稳态功能包括选择性清除聚集的蛋白质以保持蛋白质平衡，以及选择性清除功能失调的线粒体（线粒体吞噬）。此外，自噬在先天性和适应性免疫中起着重要作用，具有多种功能，如调节炎症反应、抗原提呈和病原体清除。自噬可以在多种组织损伤和疾病状态下保持细胞功能，然而，也有人描述了不适应或促发疾病的结果。在自噬可能发挥作用的许多疾病中，包括涉及蛋白质异常积累的蛋白质病（例如神经退行性疾病）、感染性疾病和代谢性疾病，例如糖尿病和代谢综合征。针对自噬途径及其调节成分可能最终导致治疗学的发展。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
自噬途径。自噬途径通过一系列连续步骤进行。这始于途径的启动和自噬体成核（形成自噬前结构，形成隔离膜或吞噬细胞）。随后是自噬体延伸，这是由两个泛素样结合系统（即ATG8和ATG5/ATG12系统）介导的步骤。接下来的步骤包括自噬体成熟，包括细胞溶质或特定底物的隔离，以及自噬/溶酶体融合。在最后阶段，自噬体货物被溶酶体酶消化，其内容物被释放出来进行代谢再循环。

**图2。**
通过营养信号调节自噬。自噬对营养信号的调节作出反应，营养信号操作涉及哺乳动物（或机械）雷帕霉素（mTOR）靶点的信号通路。自噬受I类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路负调控，该信号通路激活mTOR以响应胰岛素和其他生长因子。Akt也可能通过磷酸化Beclin 1负调控自噬。由AMP水平调节的腺苷5′-单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）负调节mTOR，也磷酸化ULK1，从而作为能量耗竭时自噬的正调节器。mTOR是mTOR信号复合物（mTORC1）的主要成分，调节ULK1复合物，包括哺乳动物非协调51样蛋白激酶ULK1、ATG13、ATG101和FIP200。在营养丰富的条件下，mTORC1抑制ULK1激酶活性，从而抑制自噬的激活。自噬也由Beclin 1相互作用复合物调节，该复合物由Beclin-1、III类磷脂酰肌醇-3-激酶（VPS34或PI3KC3）和ATG14L组成。刺激该复合物产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P），从而触发自噬体膜成核。一些相互作用的因子可能参与这种调节，包括UVRAG和Bif-1，它们替代ATG14L、Ambra1、负调控因子Rubicon和Bcl-2家族蛋白。

**图3。**
自噬体伸长的调节。自噬体膜的伸长由两个泛素样结合系统调节。泛素样蛋白ATG12通过ATG7（E1样）和ATG10（E2样）酶与ATG5缀合。由此产生的ATG5–ATG12与ATG16L1形成复合物，参与自噬膜的伸长。第二个结合系统需要泛素样蛋白微管相关蛋白-1轻链3（LC3，ATG8）。用细胞脂质磷脂酰乙醇胺（PE）修饰LC3及其同系物。LC3的前体形式被蛋白酶ATG4B裂解，生成LC3-I形式，在C末端甘氨酸残基处有一个暴露的脂质结合位点。PE与LC3-I的结合发生在ATG7（E1-like）和ATG3（E2-like。在哺乳动物中，LC3-I（自由型）转化为LC3-II（PE结合型）是自噬体形成的关键调控步骤。

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[2] Bachar Wikstrom E、Wikstrom JD、Ariav Y、Tirosh B、Kaiser N、Cerasi E、Leibowitz G。自噬的刺激可改善内质网应激诱导的糖尿病。糖尿病。2013;62:1227–1237.-项目管理咨询公司-公共医学

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