Stages of pTDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis

doi:10.1002/ana.23937

。2013年7月；74(1):20-38.

doi:10.1002/ana.23937。 Epub 2013年6月19日。

肌萎缩侧索硬化症pTDP-43的病理分期

附属公司

¹宾夕法尼亚大学医学院神经退行性疾病研究中心（CNDR），美国宾夕法尼亚州费城云杉街3600号马洛尼大厦3楼，邮编：19104。
²德国乌尔姆89081赫尔姆霍尔茨大街8/1号乌尔姆大学生物医学研究中心神经病学系临床神经解剖学科。
^三宾夕法尼亚大学医学院神经病学系，美国宾夕法尼亚州费城云杉街3400号3 W Gates。
⁴宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系，地址：美国宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104。
⁵乌尔姆大学神经病学系，Oberer Eselsberg 45，89081 Ulm，德国。

^#贡献均等。

PMID： 23686809
预防性维修识别码：项目经理3785076
内政部： 10.1002/ana.23937

肌萎缩侧索硬化症pTDP-43病理分期

约翰内斯·布雷茨奈德等。神经病学年鉴。 2013年7月。

。2013年7月；74(1):20-38.

doi:10.1002/ana.23937。 Epub 2013年6月19日。

附属公司

¹宾夕法尼亚大学医学院神经退行性疾病研究中心（CNDR），美国宾夕法尼亚州费城云杉街3600号马洛尼大厦3楼，邮编：19104。
²德国乌尔姆89081赫尔姆霍尔茨大街8/1号乌尔姆大学生物医学研究中心神经病学系临床神经解剖学科。
^三宾夕法尼亚大学医学院神经病学系，美国宾夕法尼亚州费城云杉街3400号3 W Gates。
⁴宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系，美国宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104。
⁵乌尔姆大学神经病学系，Oberer Eselsberg 45，89081 Ulm，德国。

^#贡献均等。

PMID： 23686809
预防性维修识别码：项目经理3785076
内政部： 10.1002/ana.23937

摘要

目标：观察肌萎缩侧索硬化症（ALS）中磷酸化43kDa TAR DNA结合蛋白（pTDP-43）神经元内内含物的分布模式是否允许识别神经病理学分期。

方法：对76例ALS尸检病例的70μm切片进行pTDP-43免疫组化染色，按临床表型和遗传背景进行分类。

结果：pTDP-43病理负荷最低的ALS患者的特征是无核运动皮层、颅神经V、VII和X-XII的脑干运动核团以及脊髓α运动神经元（1期）受损。病理负荷增加表明前额叶新皮质（额叶中回）、脑干网状结构、小脑前核和红核受累（2期）。在第3阶段，pTDP-43病理涉及前额叶（直回和眶回），然后是中央后新皮质和纹状体。pTDP-43病变负担最大的病例显示，pTDP-43包含在颞叶的前内侧部分，包括海马体（第4阶段）。在所有阶段，这些病变都伴有pTDP-43少突胶质聚集物。10例C9orf72重复扩张的病例显示出与非扩张病例相同的顺序扩张模式，但病变的区域负担更大，表明pTDP-43病理学的传播更为剧烈。

解释：ALS中的pTDP-43病理可能以顺序模式传播，允许识别4个神经病理学阶段，这与pTDP-53病理沿着轴突途径传播的假设一致。此外，pTDP-43病理学在前额叶皮层发展成为持续疾病过程的一部分，这一发现可以解释ALS执行认知缺陷的发展。

PubMed免责声明

数字

**图1。运动皮质和脊髓中的pTDP-43病理学**
a。在Vb层的Betz锥体细胞和初级运动区（Brodmann区4）第II、III、V和VI层的较小投射神经元中观察到ALS相关的pTDP-43病理学（病例75，4期）。b。受Betz锥体细胞影响的初级运动皮层Vb层（病例75，4期）。c。细节显微照片（框架区域b条)显示单个Betz细胞，分辨率更高，pTDP-43聚集体可在体突间室和轴突无髓初始部分检测到。d。描绘Betz锥体细胞的运动皮层Vb层的Pigment-Nissl染色(*右上角*)神经膜中的脂褐素色素残留表明Betz细胞丢失（色素失禁，下左)（案例14，阶段2）。e。脊髓前角的色素-Nissl染色（**（f）**沿向右旋转90°电子)神经膜中的脂褐素色素残留物显示α-运动神经元和神经元丢失（病例13，2期）。**f、。**色素——脊髓腹角和背角概述。**g、小时。**第9层脊髓α-运动神经元在神经元细胞体以及树突和轴突中显示pTDP-43聚集（朝向腹根）（病例48，3期）。注意受影响的少突胶质细胞小时（案例38，阶段3）。按比例放大一适用于克; 比例尺输入b条也适用于电子; 比例尺输入d日适用于小时。

**图2。球体运动核、小脑前核和小脑的pTDP-43病理学**
a。延髓切片显示，舌下核（XII）的神经元以及这些细胞的轴突内（病例75，第4期）广泛存在ALS-相关pTDP-43聚集体。b。舌下核运动神经元产生的纤维束髓内过程的高分辨率显微照片。该束本身包含轴突内pTDP-43聚集体；此外，免疫反应性少突胶质细胞位于受影响的轴突附近（病例75，4期）。c。舌下核运动神经元中的细胞质破折号样pTDP-43聚集（病例75，4期）。d。舌下核水平的延髓切片显示，具有第2阶段特征的小脑前核参与了下橄榄神经元广泛的pTDP-43病理。注意主要累及上副橄榄核和主橄榄核上片（病例34，3期）。e。小脑皮质切片显示小脑皮质白质和小脑颗粒层深部有多个pTDP-43免疫阳性少突胶质细胞（病例10，2期）。比例尺输入a。也适用于d日.石蜡嵌入70μm截面。

**图3。纹状体、颞叶前内侧区和海马结构中pTDP-43的病理学**
a。纹状体严重pTDP-43病理，主要累及中型投射神经元（病例69，4期）。b。纹状体一组中型投射神经元和两个大型胆碱能局部回路神经元的显微照片，显示ALS相关病变（病例70，4期）。c。高倍镜下纹状体免疫反应性中等大小棘状投射细胞（病例70，4期）。d。齿状筋膜少数颗粒细胞中pTDP-43病理轻度累及海马结构（病例60，4期）。e。齿状筋膜颗粒细胞中有标记的pTDP-43病理学（病例69，4期）。阿蒙角第四扇形的未卷曲的丛状层和部分可见于d日和电子。**f、。**pTDP-43在内鼻区锥体细胞中的病理变化，主要影响前β层和前α层。异体皮质内嗅层的边界显示在左边（diss–剥离层，外部主要层的前层，pri–内部主要层）（案例69，阶段4）。**g、。**内鼻区之间的过渡(左边)和经鼻区域(*正确的*)用大号表示箭头经鼻顶区锥体细胞的pTDP-43病理学影响新皮质层：此处，新皮质层II-V的边界（位于*正确的*)（案例69，第4阶段）。比例尺输入一也适用于d日和电子; 比例尺输入**（f）**也适用于克.石蜡嵌入70μm截面。

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[3] Neumann M、Sampathu DM、Kwong LK等。TDP-43在额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中的泛素化。科学。2006年10月6日；314(5796):130–3.-公共医学

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[5] Lee EB、Lee VM、Trojanowski JQ。得失：TDP43介导的神经退行性变的分子机制。《自然》杂志评论神经科学。2012年1月；13(1):38–50.-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Braak H，Thal DR，Ghebremedhin E，Del Tredici K。阿尔茨海默病病理过程的阶段：1至100岁年龄段。神经病理学和实验神经学杂志。2011年11月；70(11):960–969. 这是正确的参考，而不是Braak等人2006。

[8] Braak H，Thal DR，Ghebremedhin E，Del Tredici K。阿尔茨海默病病理过程的阶段：1至100岁年龄段。神经病理学和实验神经学杂志。2011年11月；70(11):960–969. 这是正确的参考，而不是Braak等人2006。

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