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.2013年5月;136(第5部分):1345-60。
doi:10.1093/brain/awt030。 Epub 2013年3月9日。

肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆疾病连续体中心的RNA功能障碍和聚集

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肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆疾病连续体中心的RNA功能障碍和聚集

马修·托马斯等。 大脑. 2013年5月.

摘要

肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆形成了遗传、病理和临床相关疾病连续体的两极。对这一连续体核心的基因和蛋白质的分析强调了RNA处理功能障碍和聚集是关键的疾病相关途径。TAR DNA结合蛋白和肉瘤融合蛋白(FUS)都是RNA加工蛋白,其功能障碍影响全球细胞RNA调节。最近的发现是,C9orf72基因中重复扩增的表达可能会诱导RNA聚焦,从而隔离RNA结合蛋白,如TAR DNA结合蛋白和FUS,这突出了疾病中RNA功能障碍的另一个可能重要的机制。此外,由于TAR DNA结合蛋白和FUS与应激颗粒的关联,关键RNA结合蛋白的隔离也可能在散发性疾病中发挥重要作用。在进一步的功能聚合中,泛素2、p62、含缬氨酸蛋白和视神经蛋白都与聚集性有关,聚集性是一种货物特异性自噬亚型,对通过溶酶体降解泛素化目标蛋白很重要。值得注意的是,这两条关键途径相互作用;TAR DNA结合蛋白和FUS结合并调节主要聚集相关基因,而聚集功能障碍导致TAR DNA绑定蛋白的细胞质重定位和聚集。肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆相关基因汇聚到这两条通路中,突显出RNA功能障碍和聚集是药物研发的前景广阔的领域。在这篇综述中,我们讨论了每种途径的重要性,并提出了它们可能导致散发性疾病和家族性疾病的机制。

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