The disease-associated r(GGGGCC)n repeat from the C9orf72 gene forms tract length-dependent uni- and multimolecular RNA G-quadruplex structures

doi:10.1074/jbc.C113.452532

.2013年4月5日；288(14):9860-9866.

doi:10.1074/jbc。C113.452532。 Epub 2013年2月19日。

来自C9orf72基因的疾病相关r（GGGCC）n重复序列形成了与束长相关的单分子和多分子RNA G-四链结构

卡拉克·雷迪¹, 比塔·扎米里², 萨布丽娜·Y·R·斯坦利^三, 小罗伯特·B·麦格雷戈², 克里斯托弗·皮尔逊⁴

附属公司

¹加拿大安大略省多伦多市M5G 1L7病童医院遗传学和基因组生物学项目；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。
²加拿大安大略省多伦多市多伦多大学莱斯利·丹药学系药学研究生部，M5S 3M2。
^三加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。
⁴加拿大安大略省多伦多市M5G 1L7病童医院遗传学和基因组生物学项目；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。电子地址：cepearson.sickkids@gmail.com。

PMID： 23423380
预防性维修识别码： PMC3617286型
内政部： 10.1074/jbc。113.452532元

来自C9orf72基因的疾病相关r（GGGCC）n重复序列形成了与束长相关的单分子和多分子RNA G-四链结构

卡拉克·雷迪等。生物化学杂志. 2013.

.2013年4月5日；288(14):9860-9866.

doi:10.1074/jbc。C113.452532。 Epub 2013年2月19日。

作者

卡拉克·雷迪¹, 比塔·扎米里², 萨布丽娜·Y·R·斯坦利^三, 小罗伯特·B·麦格雷戈², 克里斯托弗·皮尔逊⁴

附属公司

¹加拿大安大略省多伦多市M5G 1L7病童医院遗传学和基因组生物学项目；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。
²加拿大安大略省多伦多市多伦多大学莱斯利·丹药学系药学研究生部，M5S 3M2。
^三加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。
⁴加拿大安大略省多伦多市M5G 1L7病童医院遗传学和基因组生物学项目；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学项目M5G 1L7。电子地址：cepearson.sickkids@gmail.com。

PMID： 23423380
预防性维修识别码： PMC3617286型
内政部： 10.1074/jbc。113.452532元

摘要

某些DNA和RNA序列可以形成G-四链体，这可能影响启动子活性、遗传不稳定性、RNA剪接、翻译和轴突mRNA定位。肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆最近被证明是由C9orf72基因中（GGGGCC）n·（GGCCCC）n重复序列的扩增引起的。突变体r（GGGCC）含n的转录物聚集在核病灶中，可能隔离重复结合蛋白，提示RNA的毒性发病机制。我们证明，r（GGGGCC）n RNA而不是富含C的r（GGCCCC）n RNA形成了极其稳定的单分子和多分子平行的G-四链体结构（高达95°C）。多分子G-四链体的形成受重复数和RNA浓度的影响。MBNL1是一种剪接因子，通过与扩张的r（CUG）n重复发夹结合而在强直性肌营养不良患者中被隔离，它不与C9orf72重复结合，但剪接因子ASF/SF2可以与r（GGGCC）n重复结合。由于多分子G-四联体通过重复序列长度增强，G-四联体在扩展重复序列中形成所促进的RNA-RNA相互作用可能影响肌萎缩性侧索硬化-额颞叶痴呆细胞的转录聚集和病灶形成。在评估该重复序列在C9orf72基因活性、蛋白质结合、转录物焦点形成和C9orf72产物翻译中的作用时，应考虑C9orf72 RNA形成的通道长度依赖性G-四链体，包括非经典重复序列相关的非ATG翻译（RAN翻译）病理性二肽重复，以及任何基于寡核苷酸重复的治疗。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**ALS-FTD RNA重复序列的电泳迁移。** A类，通过Hoogsteen键与4个鸟嘌呤残基相互作用的G-四重奏示意图(虚线)由钾离子或钠离子稳定。B，三个G-四聚体显示形成单分子平行的G-四聚体，其中鸟嘌呤在同一分子内相互作用。C，三个G-四分体显示由四个核酸分子形成多分子G-四链体。也可以进行其他配置。D类，[γ]迁移-³²P] 天然6%聚丙烯酰胺凝胶或6%变性中的ATP末端标记RNA（室温下冷冻和解冻）8米尿素测序凝胶。E类，[γ]迁移-³²P] ATP最终标记r（GGGCC）₄或r（CCCCGG）₄样品或两者的混合物（在95°C下加热，在室温下冷却5小时）置于6%聚丙烯酰胺凝胶上。F类，[γ]迁移-³²P] ATP末端标记的传感链r（CUG）₁₅或用未标记的反义链r（CAG）标记的义链₁₅6%聚丙烯酰胺凝胶中的寡核苷酸。*G公司*，RNA浓度对缓慢迁移r（GGGCC）的影响₄产品。100 fmol的[γ-³²P] ATP最终标记r（GGGCC）₄在95°C下用0、25、50或100 pmol的未标记r（GGGCC）加热寡核苷酸₄在室温下孵育5h，转移至4°C，保存过夜。随后，在8%天然聚丙烯酰胺凝胶中进行电泳之前，将样品在冰上冷冻1小时。缓慢迁徙的物种由*箭头所示。H（H）*，阳离子对缓慢迁移r（GGGCC）的影响₄产品。[γ-³²P] 将ATP末端标记的RNA寡核苷酸在95°C下加热，并在室温下培养1 h，同时增加LiCl和NaCl（0、10、100和1000 m）的量米). 缓慢迁徙的物种由*箭头所示。我*重复长度和侧翼序列对构造形成的影响。[γ-³²P] ATP最终标记r（GGGCC）*_n个*(n个=4、6或8）重复单位或n个=基因组侧面的4+15个核苷酸（r（AGGAGUCGCUA）r（GGGCC）₄)100米米KCl在6%天然聚丙烯酰胺上进行电泳分离。箭头指出存在于n个=6-和8-重复RNA。

**图2。**
**ALS-FTD RNA重复序列的CD光谱和蛋白质结合。** A类，5μCD光谱米r（GGGCC）₄100米重复米钾缓冲液。*D.E.公司。*，Delta Epsilon。*mdeg公司*，毫度。B，5μCD光谱米r（GGGCC）_2–8100米重复米钾缓冲液C，5μCD光谱米r（GGGCC）₄或r（GGCCCC）₄100米米KCL或100米米氯化锂。D类，6.7μCD光谱米r（GGGCC）₄100米重复米温度升高时的钾缓冲液。E类，带有指示的[γ]的人MBNL1 EMSA-³²P] ATP末端标记的RNA寡核苷酸（10fmol）和0、1、5和10pmol纯化的含有两组锌指的人MBNL1 N末端蛋白。RNA-蛋白复合物由*箭头所示。F类*，人类ASF/SF2 EMSA，带有指示的[γ-³²P] ATP末端标记RNA寡核苷酸。这个*上部面板*使用10 fmol RNA和0、1、5或10 pmol全长人类ASF/SF2（Abcam）。这个*下部面板*使用5 fmol RNA和0、5、10或20 pmol全长人类ASF/SF2（Abcam）。RNA-蛋白复合物由箭头.

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