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.2012;7（12）：e51431。
doi:10.1371/journal.pone.0051431。 Epub 2012年12月12日。

异氟烷诱导啮齿动物白细胞介素1β介导的学习障碍

林曹 1, 辽辽李, 林道伟, 左志毅
附属公司

异氟烷诱导啮齿动物白细胞介素1β介导的学习障碍

林曹等。 公共科学图书馆一号. 2012.

摘要

术后认知功能下降是一种临床综合征。挥发性麻醉剂通常在手术中使用。可以想象，挥发性麻醉药可能会导致术后认知功能下降。异氟醚在一定条件下会损害动物的认知功能。然而，这种损害的机制尚不清楚。在这里，18个月大的雄性Fisher 344大鼠或10周大的小鼠暴露于1.2或1.4%的异氟醚2小时。我们的研究表明，异氟醚损害了Barnes迷宫中大鼠的认知功能。在恐惧条件反射测试中，暴露于异氟醚的大鼠在训练期间的冷冻行为有所减少。利多卡因（一种具有抗炎特性的局部麻醉剂）减弱了这种异氟醚效应。参加训练并在30分钟后暴露于异氟醚的大鼠，其冷冻行为与对照动物相似。异氟醚增加了18个月大鼠海马中白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6和活化的胱天蛋白酶3的表达。IL-1β阳性染色与神经元标志物NeuN共定位。利多卡因可减弱IL-1β和活化caspase 3（而非白细胞介素-6）的增加。异氟醚还损害10周龄C57BL/6J小鼠的认知功能，并增加海马中的IL-1β。然而，异氟醚并不影响IL-1β缺陷小鼠的认知功能。我们的结果表明，异氟醚会损害学习，但可能不会影响老年大鼠的回忆。IL-1β可能在这种异氟醚效应中发挥重要作用。

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数字

图1
图1。通过Barnes迷宫和恐惧条件反射测量异氟醚诱导的认知损伤。
18个月大的Fisher 344大鼠暴露于或不暴露于1.2%异氟醚2小时。2周后，他们接受Barnes迷宫测试或27天后进行恐惧条件反射。A： 巴恩斯迷宫测试训练课的表现。训练课程对识别目标洞的潜伏期有显著影响（双向重复测量方差分析P<0.001）。B： 在训练后1天或8天确定目标洞的延迟。C： 训练后1天或8天确定目标洞之前搜索的其他洞数。D： 恐惧条件反射测试的表现。结果为平均值±S。D.（n=6）*经t检验，与B、C和D组的相应对照组相比，P<0.05。
图2
图2。通过恐惧条件反射测试测量异氟醚引起的学习障碍。
A： 27天前，18个月大的Fisher 344只大鼠在有或无利多卡因的情况下暴露于异氟醚，在训练期间的冷冻行为。结果为平均值±S。D.（对照组和仅异氟醚组n=6，异氟醚+利多卡因组n=7）。训练试验（P<0.001，在对照动物和暴露于异氟醚加利多卡因的动物中）、异氟醚使用（P=0.002，对照动物与仅暴露于异氟醚的动物相比）和利多卡因使用（P=0.003，仅暴露于异氟醚的动物与暴露于异氟醚和利多卡因的动物）的冷冻行为。采用双向方差分析进行统计分析。B： 对18个月大的Fisher 344大鼠进行情境和语气相关恐惧条件测试时的冷冻行为，这些大鼠首次进行训练，并在训练后30分钟在利多卡因存在或不存在的情况下暴露于异氟烷。结果为平均值±S。D.（对照组n=4，仅异氟醚组和异氟醚+利多卡因组n=5）。
图3
图3。异氟醚对大鼠脑组织中白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNFα）含量的影响。
A和B：18个月大的Fisher 344大鼠在有或无利多卡因的情况下暴露于或不暴露于1.2%异氟醚2 h。麻醉暴露后6 h采集海马和大脑皮层，进行IL-1β或TNFα含量的ELISA检测。C组和D组：18个月大的Fisher 344大鼠接受了恐惧条件反射测试训练，30分钟后在有或无利多卡因的情况下暴露或不暴露于1.2%异氟醚2小时。麻醉暴露后48小时采集海马和大脑皮层，进行IL-1β或TNFα含量的ELISA检测。结果为平均值±S。D.（n=4）*与对照组相比P<0.05？与单独使用异氟醚相比，P<0.05。统计分析采用单因素方差分析。
图4
图4。异氟醚对大鼠脑组织中白细胞介素6（IL-6）、活化/裂解半胱天冬酶3和分化簇11b（CD-11b）表达的影响。
18个月大的Fisher 344大鼠在有或无利多卡因的情况下暴露于或不暴露于1.2%异氟醚2小时。麻醉暴露后6小时采集海马和大脑皮层进行Western印迹。A： 典型的Western blot图像。B、 C和D：IL-6、裂解半胱天冬酶3和CD-11b蛋白丰度的图示，通过整合每种实验条件下4只大鼠的放射自显影体积进行量化。图表中的值表示为对照动物平均值的倍数变化，并表示为平均值±S。D.*与对照组相比，P<0.05？与单独使用异氟醚相比，P<0.05。统计分析采用单因素方差分析。C： 对照组，I：异氟醚，I+L：异氟烷加利多卡因。
图5
图5。异氟醚对大鼠脑组织中白细胞介素6（IL-6）、活化/裂解半胱天冬酶3和分化簇11b（CD-11b）表达的影响。
18个月大的Fisher 344大鼠接受了恐惧条件反射训练，30分钟后在有或无利多卡因的情况下暴露或不暴露于1.2%异氟醚2小时。麻醉暴露后48小时采集海马和大脑皮层进行Western印迹。A： 代表性的蛋白质印迹图像。B、 C和D：IL-6、裂解半胱天冬酶3和CD-11b蛋白丰度的图示，通过整合每种实验条件下4只大鼠的放射自显影体积进行量化。图表中的值表示为对照动物平均值的倍数变化，并表示为平均值±S。D.*与对照组相比，P<0.05？与单独使用异氟醚相比，P<0.05。统计分析采用单因素方差分析。C： 对照组，I：异氟醚，I+L：异氟烷加利多卡因。
图6
图6。大鼠脑组织中白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和活化/裂解半胱天冬酶3的表达。
18个月大的Fisher 344大鼠暴露于或不暴露于1.2%异氟醚2小时。异氟醚暴露后48小时采集海马，对IL-1β（红色）、IL-6（红色）、裂解的胱天蛋白酶3（红色）、NeuN（绿色）、胶质原纤维酸性蛋白（GFAP，绿色）进行免疫荧光染色和电离钙结合适配器分子1（Iba1，绿色）。合并的面板还包括Hoechst染色（蓝色）以显示细胞核。A： IL-1β与GFAP、Iba1和NeuN的联合染色。B： IL-6与GFAP、Iba1和NeuN的联合染色。C： 裂解caspase 3与GFAP、Iba1和NeuN共染色。反对：对照，异氟烷。
图7
图7。异氟醚对大鼠脑组织中NeuN、drebrin和突触素表达的影响。
18个月大的Fisher 344大鼠接受了恐惧条件反射训练，30分钟后在有或无利多卡因的情况下暴露或不暴露于1.2%异氟醚2小时。麻醉暴露后48小时采集海马和大脑皮层进行Western印迹。A： 典型的Western blot图像。B、 C和D：通过整合每种实验条件下4只大鼠的放射自显影体积来量化NeuN、drebrin和突触素蛋白丰度的图示。图表中的值表示为对照动物平均值的倍数变化，并表示为平均值±S。D.C：对照，I：异氟醚，I+L：异氟烷加利多卡因。
图8
图8。异氟烷对认知功能的影响通过恐惧条件反射进行评估。
将10周龄雄性C57BL/6J（野生型）小鼠或白细胞介素1β（IL-1β）缺陷小鼠暴露于1.4%异氟醚2 h，48 h后进行恐惧条件反射试验。结果为平均值±S。D.（野生型小鼠n=15，IL-1β缺乏小鼠n=6）*与相应对照组相比，P<0.05。#与野生型对照小鼠相比，P<0.05。采用t检验进行统计分析。
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