Dedifferentiation of neurons and astrocytes by oncogenes can induce gliomas in mice

doi:10.1126/science.1226929

.2012年11月23日；338(6110):1080-4.

doi:10.1126/science.1226929。 Epub 2012年10月18日。

癌基因对神经元和星形胶质细胞的去分化可诱导小鼠胶质瘤

迪诺拉·弗里德曼·莫文斯基¹, 埃里克·阿布松, 尤金·科, 安石苏打, Tomotoshi Marumoto公司, 古怪的歌手, 马克·H·埃利斯曼, Inder M Verma公司

附属公司

PMID： 23087000
PMCID公司：项目经理3595315
内政部： 10.1126/科学.1226929

癌基因对神经元和星形胶质细胞的去分化可诱导小鼠胶质瘤

迪诺拉·弗里德曼·莫文斯基等。科学类. 2012.

.2012年11月23日；338(6110):1080-4.

doi:10.1126/science.1226929。 Epub 2012年10月18日。

作者

迪诺拉·弗里德曼·莫文斯基¹, 埃里克·阿布松, 尤金·科, Yasushi苏打, Tomotoshi Marumoto公司, 古怪的歌手, 马克·H·埃利斯曼, Inder M Verma公司

附属

¹美国加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所遗传学实验室，邮编92037。

PMID： 23087000
PMCID公司：项目经理3595315
内政部： 10.1126/科学.1226929

摘要

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是人类最常见、侵袭性最强的原发性恶性脑肿瘤。在这里，我们发现胶质瘤可以起源于中枢神经系统（CNS）中的分化细胞，包括皮层神经元。致癌慢病毒载体对小鼠脑内神经干细胞（NSC）、星形胶质细胞甚至成熟神经元的转导可导致恶性胶质瘤。所有肿瘤，无论慢病毒载体注射部位（起始群体）如何，都具有干细胞或祖细胞标记高表达和分化标记低表达的共同特征。微阵列分析显示，星形细胞和神经元来源的肿瘤与间充质GBM亚型相匹配。我们认为，中枢神经系统中的大多数分化细胞在明确的基因改变后会经历去分化，产生NSC或祖细胞状态，以启动和维持肿瘤进展，并产生恶性胶质瘤中观察到的异质性群体。

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数字

图1
单个慢病毒载体诱导的胶质母细胞瘤。(A类)透镜矢量的示意图。在shNF1-shp53载体中，发夹靶向NF1在H1启动子下3′UTR处被克隆，发夹定位p53在CMV启动子和U6启动子下被克隆5′。(B类)Western Blot（WB）显示NF1和p53均沉默。NF1缺失导致Akt（P-Akt）磷酸化增加；使用总Akt表达作为对照。MEF/Ikk2型^−/−细胞被指示的慢载体感染。收集细胞裂解液并进行WB分析。微管蛋白检测用作负荷控制。(C类)GFAP-Cre小鼠（海马注射）shNF1-shp53或H-RasV12-shp53诱导的胶质母细胞瘤切片的苏木精和伊红（H&E）组织学和免疫荧光。面板i和i′显示肿瘤图像（x20），其中可以观察到细胞增多、血管（V）、出血（H）和坏死区域（N）。其余面板显示了所有典型的GBM特征：坏死区域（N；面板ii和ii′；x40）、血管周围浸润（由面板iii和iii′中的箭头指示；x40加上2倍电子缩放）和多核巨细胞（面板iv和iv′中的se箭头；x40再加上2个电子缩放）。面板v和v′通过免疫荧光染色显示肿瘤的浸润特征，穿过中线并向另一半球迁移（蓝色=DAPI，绿色=GFP；x5）。

图2
shNF1-shp53慢病毒转导神经元诱导胶质瘤。(A类)照片（面板i–ii）显示了SynI-Cre小鼠大脑中的大面积病变和shNF1-shp53诱导的皮层肿瘤的H&E染色（iii，放大，x40；iv，放大x40加上两个电子变焦，显示血管周围浸润（白色箭头）和多核巨细胞（黑色箭头）。(B类)共聚焦图像显示肿瘤中同时存在GFP+/RFP−（开放箭头）和GFP+/REP+细胞（填充箭头）。(C类)共焦图像显示肿瘤基因/抑癌基因在NeuN+和Tuj1+细胞中的特异性表达。将病毒注射到SynI-Cre转基因小鼠大脑皮层五天后，收集并固定大脑。大脑切片被显示的抗体染色。上面板显示抗体染色前GFP/RFP的典型共焦图像（比例尺=75μm）。下面的面板显示了使用每个面板中指示的抗体/标记的代表性共同标记（见箭头）。在可能的情况下，还评估了DAPI染色（蓝色）。比例尺=18.75μm。N=坏死。

图3
皮层肿瘤发生。(A类)在GFAP-Cre小鼠皮层注射H-RasV12-shp53病毒5天后的脑切片共聚焦显微镜分析。面板显示了具有代表性的（见箭头）与每个图像中指示的标记共同标记。比例尺=18.75μm。(B类)大规模马赛克体积的最大强度投影。皮质注射慢病毒后2、6和8周，对肿瘤中的GFAP和Nestin进行免疫标记。GFAP染色强度随肿瘤进展而降低，而Nestin标记增加。比例尺=500微米。

图4
用shNF1-shp53或H-RasV12-shp53病毒转导的成熟星形胶质细胞脱分化为神经祖细胞/干细胞样状态。(A类)从GFAP-Cre小鼠获得的皮质星形胶质细胞的形态学和染色。共聚焦显微镜分析显示S-100β和GFAP双重染色（图ii-iv），干/祖细胞制造商Nestin和Sox2缺乏表达（图v），所有GFAP+星形胶质细胞中Cre表达（图vi：红=GFAP，绿=Cre，蓝=DAPI）。(B类)来源于shNF1-shp53或H-RasV12-shp53转导的星形胶质细胞的肿瘤原位移植到NOD-SCID小鼠海马；H&E组织学和免疫组织化学。箭头指向具有代表性的Tuj1+ve单元格。(C类)i）转导前的星形胶质细胞保存在培养基中，加上血清表达GFAP（插图红色=GFAP，标尺=75μm）。ii）转导的星形胶质细胞在培养基加血清中（插入红色=GFAP），iii和iv）转导星形胶质细胞转移到补充FGF-2的无血清培养基中。光学显微镜放大倍数x20。(D类)第四组（C）中描述的神经球共焦显微镜分析（绿色=GFP（矢量），黄色=Nestin，红色=Sox2；比例尺=75亩；m） ●●●●。

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中的注释

胶质瘤：肿瘤细胞反过来。
塞顿·罗杰斯S。塞顿·罗杰斯S。 Nat Rev癌症。2012年12月；12(12):794. doi:10.1038/nrc3404。 Nat Rev癌症。2012 PMID：23175112 没有可用的摘要。
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