Mechanisms of cell death in heart disease

doi:10.1161/ATVBAHA.111.224915

审查

.2012年7月；32(7):1552-62.

doi:10.1161/ATVBAHA.11.224915。 Epub 2012年5月17日。

心脏病细胞死亡的机制

Klitos Konstantinidis公司¹, 罗素·S·惠兰, 理查德·基特西斯（Richard N Kitsis）

附属公司

PMID： 22596221
PMCID公司：项目经理3835661
内政部： 10.1161/ATVBAHA.11.224915

审查

心脏病中细胞死亡的机制

Klitos Konstantinidis公司等。动脉硬化血栓血管生物. 2012年7月.

.2012年7月；32(7):1552-62.

doi:10.11161/ATVBAHA.111.224915。 Epub 2012年5月17日。

作者

Klitos Konstantinidis公司¹, 罗素·S·惠兰, 理查德·基特西斯（Richard N Kitsis）

附属

¹美国纽约州布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院医学系，邮编：10461。

PMID： 22596221
PMCID公司：项目经理3835661
内政部： 10.1161/ATVBAHA.11.224915

摘要

主要的心脏综合征、心肌梗死和心力衰竭是世界范围内死亡的主要原因。遗传和药理操作表明，细胞死亡是这两种疾病发病机制中的重要组成部分。细胞主要通过凋亡或坏死而死亡，自噬与细胞死亡有关。细胞凋亡一直被认为是一个高度调控的过程。最近的数据表明，坏死性死亡的一个重要亚类也被编程。在综述中，我们讨论了这些细胞死亡形式及其相互联系的分子机制。旨在抑制细胞死亡的小分子可能为这些常见的致命性心脏综合征提供新的治疗方法。

PubMed免责声明

数字

**图细胞死亡途径**
凋亡和坏死由死亡受体（外源性）和线粒体（内源性）途径介导。在死亡受体途径中，死亡配体（例如TNF-α）结合其同源死亡受体以触发DISC（未示出）或复合物I的组装。当RIP1被cIAP1/2多位化K63时，复合物I通过NF-kB激活（未显示）发出存活信号。如果（a）死亡受体与复合物I分离，（b）复合物被内吞，（c）RIP1经历氘化，（d）FADD-RIP3复合物被招募，则形成复合物II。这种复合物发出凋亡或坏死的信号，这取决于蛋白酶-8的活性。蛋白酶-8的激活导致下游蛋白酶的裂解和激活，下游蛋白酶对细胞蛋白进行蛋白质水解，从而导致细胞凋亡。Procaspase-8还裂解RIP1和RIP3，以防止坏死。相反，随着caspase-8的抑制，RIP1和RIP3经历了一系列交叉磷酸化事件，通过多种机制触发坏死（见正文）。在线粒体途径中，凋亡的关键事件是线粒体外膜（OMM）的通透性，这导致线粒体凋亡因子（例如细胞色素c）释放到细胞质。Bcl-2家族成员（如Bax和Bak）之间的复杂相互作用介导OMM渗透（见正文）。一旦进入细胞质，细胞色素c就会刺激凋亡小体的组装，这是一种多蛋白复合物，蛋白酶-9在其中被激活。蛋白酶-9继续激活下游蛋白酶。相反，坏死的决定性事件是内膜中线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，这（a）破坏了IMM的电梯度，导致ATP合成停止，（b）促进水流入线粒体基质，导致线粒体严重肿胀。这些路径之间存在多重连接。TNF-α、肿瘤坏死因子α、TNFR1、肿瘤坏死因素受体1、RIP1、受体相互作用蛋白1、cIAP1/2、细胞凋亡抑制剂1和2、FADD、Fas通过死亡域相关、RIP3、受体交互作用蛋白3、TRADD、TNF受体相关死亡域、TRAF2、TNFR-相关因子2、Cyt c、细胞色素c、Bax、，Bcl-2相关X蛋白、Bak、Bcl-2同源拮抗剂/杀伤剂、Apaf-1、凋亡蛋白酶激活因子-1。

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