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.2012年7月;128(1):126-36.
doi:10.1093/toxsci/kfs130。 Epub 2012年4月10日。

PI103抑制热休克反应增强三氧化二砷的细胞毒性

附属公司

PI103对热休克反应的抑制增强了三氧化二砷的细胞毒性

凌慧仪等。 毒物科学. 2012年7月.

摘要

热休克因子1(HSF1)是细胞保护和抗凋亡热休克反应的关键调节因子,可被亚砷酸盐激活。因此,抑制HSF1激活可能会增强三氧化二砷(ATO)的细胞毒性。我们发现ATO在丝氨酸326(S326)诱导HSF1磷酸化,并在培养细胞中诱导HSF1依赖性热休克蛋白(HSPs)27和70的表达。HSF1通过减少凋亡显著降低细胞对ATO的敏感性。HSF1功能的破坏不仅减少了HSP27和70的ATO诱导,而且通过增加细胞凋亡增强了ATO的细胞毒性。这些结果表明HSF1激活和由此产生的HSPs诱导可能保护细胞免受ATO细胞毒性的影响。野生型HSF1的异位表达(而非S326A替代突变体)挽救了HSF1稳定耗尽细胞中HSPs表达的减少和对ATO的超敏反应,表明S326的磷酸化对HSF1的保护作用至关重要。同时用ATO和PI103(磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族成员的抑制剂)处理细胞,不仅抑制了ATO诱导的HSP70启动子报告结构和内源性HSP70的表达,还抑制了HSF1 S326的磷酸化。PI103显著降低了ATO处理的细胞中的HSF1反式激活,但对HSF1核转位和DNA结合的影响有限。此外,PI103以HSF1依赖的方式增强了ATO的细胞毒性。因此,PI103抑制S326磷酸化可阻断HSF1的反式激活,从而抑制ATO诱导的热休克反应,并使细胞对ATO敏感。

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