Endoplasmic reticulum stress and type 2 diabetes

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内质网应激与2型糖尿病

宋勋回来了¹, 兰德尔·考夫曼

附属公司

PMID： 22443930
PMCID公司：项目经理3684428
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内质网应激与2型糖尿病

宋勋回来等。生物化学年度收益. 2012.

.2012:81:767-93.

doi:10.146/annurev-biochem-072909-095555。 Epub 2012年3月23日。

作者

宋勋回来¹, 兰德尔·考夫曼

附属

¹韩国蔚山大学生物科学学院。shback@ulsan.ac.kr

PMID： 22443930
PMCID公司：项目经理3684428
内政部： 10.1146/anurev-biochem-072909-095555

摘要

鉴于内质网（ER）的功能重要性，内质网是一种将分泌和膜蛋白折叠、修饰和运输至高尔基室的细胞器，因此维持胰岛素分泌β-细胞中ER的稳态非常重要。当内质网稳态被破坏时，内质网产生适应性信号通路，称为未折叠蛋白反应（UPR），以维持该细胞器的稳态。然而，如果体内平衡无法恢复，内质网就会启动死亡信号通路。新的观察结果表明，慢性高血糖和高脂血症（被称为2型糖尿病（T2D）的重要致病因素）都会破坏内质网的稳态，从而导致无法解决的UPR激活和β细胞死亡。本文综述了由高糖和游离脂肪酸（FFAs）诱导的UPR途径如何相互作用破坏内质网功能并导致β细胞功能障碍和死亡。

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数字

图1
适应性未折叠蛋白反应（UPR）。三条UPR通路的激活启动适应性内质网（ER）应激反应。在哺乳动物UPR激活过程中，BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白，也称为GRP78）通过与未折叠或错误折叠的多肽链结合而被隔离，从而导致BiP从内质网应激传感器中释放出来以激活它们。由IRE1α介导的非传统细胞质剪接从未剪接的细胞中去除了26-核苷酸内含子*X盒结合蛋白1*(*新业务流程1*)mRNA（编码267个氨基酸）产生翻译移码，产生由两个进化保守的开放阅读框编码的融合蛋白（16）。融合蛋白XBP1作为一种有效的转录因子，用于表达参与内质网蛋白质折叠和输出、错误折叠蛋白质的输出和降解以及脂质生物合成的UPR靶基因，以解决内质网应激（16）。当未折叠蛋白在内质网腔中积聚时，内质网膜中PKR-like ER kinase（PERK）的寡聚作用诱导其自身磷酸化和激酶结构域激活（141142）。活化的PERK磷酸化异源三聚体eIF2的α-亚基上的丝氨酸51（143）。当真核生物翻译起始因子2α（eIF2α）被磷酸化时，eIF2复合物对其鸟嘌呤核苷酸交换因子eIF2B和隔离物的亲和力增强。由于eIF2B的细胞水平比eIF2的水平低10到20倍，eIF2α磷酸化的微小变化可以显著改变翻译起始速度（144）。通过eIF2α磷酸化抑制一般mRNA翻译可减少内质网管腔中错误折叠蛋白的积累（22），从而保护细胞免受干扰内质网稳态的各种刺激。与抑制一般mRNA翻译相反，PERK/eIF2α途径刺激含有多个5^三-上游开放式阅读框，例如*附件4*和*附件5*,*加德·肖普34*和阳离子氨基酸转运蛋白1(*第1类*，一个Na⁺-L-精氨酸和L-赖氨酸的独立转运蛋白）（28，145）。其中，ATF4激活编码ER蛋白折叠、内质网相关降解（ERAD）、氨基酸生物合成和运输以及抗氧化应激反应功能的适应性基因的转录（24）。在内质网应激下，ATF6α和ATF6β从BiP中释放并转位到高尔基复合体，在那里它们被高尔基固着蛋白酶切割，首先被S1P（位点1蛋白酶）切割，然后在膜内区域被S2P（位点2蛋白酶）切割以释放N末端碱性亮氨酸拉链蛋白（bZIP）转录因子域（16）。ATF6α的bZIP结构域随后转位到细胞核，在那里它激活编码ER-localized分子伴侣和折叠酶、ERAD、蛋白质分泌机制和ER生物发生（146）的基因的转录，在某些情况下与XBP1结合（42）。

图2
IRE1α和PERK介导的细胞死亡途径。在内质网应激期间，肌醇需要蛋白1α（IRE1α）与TNF受体相关因子2（TRAF2）（76）和凋亡信号调节激酶1（ASK1）（77）形成异寡聚体复合物，然后招募蛋白激酶JNK，导致JNK活化（76）。IRE1α-TRAF2复合物招募IκB激酶（IKK），该激酶磷酸化κB抑制剂（IκB），导致IκB-降解和活化B细胞核因子κ-轻链增强子（NF-κB）的核移位（147）。IRE1α还可能通过分别结合含Src同源性（SH）2/3的衔接蛋白Nck和TRAF2来调节其他“报警基因”的激活，如p38和ERK（80）。此外，一些促凋亡蛋白（即BAX/BAK、AIP1，可能还有PTP-1B）或抗凋亡蛋白（如BI-1）与IRE1α相互作用，调节其激活状态（-84）。因此，IRE1α与几个促凋亡蛋白形成大分子信号复合物可以产生凋亡信号并建立凋亡环境。此外，IRE1α的内核糖核酸酶活性，除了特异性裂解*新业务流程1*mRNA，降解ER-靶向mRNA，从而降低细胞功能，例如β-细胞中的胰岛素原合成。与PERK-磷酸化eIF2α-ATF4通路的适应性反应相反，该通路还通过ATF4介导的促凋亡基因（包括CHOP、ATF3和GADD34）的诱导，促进应激诱导的细胞死亡（16）。诱导转录因子CHOP有助于促凋亡因子的表达增加，如死亡受体5（DR5）（148），部落-相关蛋白3（Trb3）（149），与微管（Bim）结合（150），可抑制B细胞淋巴瘤2（Bcl2）的表达。Bim还通过蛋白磷酸酶2A介导的去磷酸化被激活，从而防止其泛素化和蛋白酶体降解（150）。PERK介导的翻译衰减上调了NF-κB依赖的转录，因为IκB的半衰期比NF-κ的B短，所以NFκB被释放并转位到细胞核（151）。蛋白磷酸酶1（PP1）、GADD34和CReP（eIF2α磷酸化组成阻遏物）的两个调节亚单位通过eIF2 a去磷酸化介导翻译抑制的恢复（16）。GADD34在内质网应激期间由ATF4转录诱导，而*CreP公司*是PP1的构成激活剂。GADD34-PP1复合物对eIF2α的过早去磷酸化可以恢复一般mRNA的翻译，如果ER蛋白折叠缺陷没有解决，这可能是有害的。

图3
钙和活性氧物种（ROS）在内质网（ER）应激介导的细胞死亡中的作用。在内质网腔中，蛋白质氧化折叠由蛋白质二硫异构酶（PDI）和内质网氧化还原酶（ERO1）催化。在这个反应中，与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结合的氧化剂ERO1氧化PDI，PDI随后直接氧化折叠蛋白。然后，结合FAD的ERO1将两个电子传递给分子氧，从而产生过氧化氢（73）。在未折叠蛋白反应激活期间，CHOP介导的ERO1α诱导使内质网腔过度氧化，并导致氧化诱导的内质网钙激活²⁺释放通道肌醇1,4,5-三磷酸受体（152），导致钙的大量瞬时释放²⁺细胞溶质钙增加²⁺被吸收到线粒体基质中，这通过破坏线粒体电子传递刺激线粒体活性氧的产生（153）。线粒体产生的高水平活性氧反过来又进一步增加钙²⁺从内质网释放。线粒体Ca的增加²⁺最终分解细胞色素*c（c）*来自内膜的心磷脂，它触发了通透性转换孔隙开放和细胞色素*c（c）*通过外层膜释放。现在，内质网钙释放和线粒体ROS生成的恶性循环激活了细胞色素*c（c）*-介导的细胞凋亡。此外，内质网应激可能导致过度消耗细胞谷胱甘肽（GSH），因为减少GSH也可能有助于减少错误折叠蛋白质中的非天然二硫键，导致氧化谷胱甘素（GSSG）的产生。

图4
β细胞中游离脂肪酸（FFAs）和慢性高糖诱导的凋亡未折叠蛋白反应（UPR）通路。与不饱和脂肪酸相比，饱和脂肪酸是线粒体脂肪酸氧化和从头合成甘油三酯的不良底物。然而，饱和游离脂肪酸是神经酰胺生物合成的中间产物。饱和FFA通过干扰ER-Ca激活UPR通路（主要是PKR-like ER kinase，PERK）²⁺通过抑制肌/内质网钙动员²⁺-ATP酶（SERCA）或肌醇-1,4,5-三磷酸（IP_三)受体，和/或直接损害内质网（ER）稳态。此外，长期高糖可增加β细胞中胰岛素原和胰岛淀粉样多肽的生物合成，从而增加错误折叠蛋白[胰岛素和胰岛淀粉酶多肽（IAPP）]的积累以及氧化蛋白折叠介导的活性氧物种（ROS）的产生。ROS和有毒IAPP低聚物造成的氧化应激干扰ER-Ca²⁺通过激活IP进行动员_三释放ER Ca的受体²⁺ER-Ca的扰动²⁺导致内质网中的蛋白质错误折叠，并激活UPR通路（主要是肌醇需求蛋白1a，IRE1α），诱导促凋亡信号，包括胰岛素原mRNA降解，如图2所示。缩写：ATF4：激活转录因子4，ATF6α：激活转录因素6α，CHOP：CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）同源蛋白，eIF2α-P：磷酸化形式的真核翻译起始因子2α。

图5
2型糖尿病（T2D）患者内质网扩增应激与β细胞死亡。胰岛素抵抗和肥胖导致高血糖和高脂血症，从而导致β细胞的糖脂毒性。研究表明，随着高糖加剧β细胞的脂毒性，游离脂肪酸介导的未折叠蛋白反应信号通路因高糖对β细胞的共补充而增强（126127）。增强的内质网应激反应通过胰岛素原mRNA降解、氧化应激、促凋亡信号和线粒体凋亡导致β细胞功能障碍和凋亡，最终导致T2D。缩写：ROS，活性氧物种。

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[7] Jetton TL、Lausier J、LaRock K、Trotman WE、Larmie B等。胰岛素抵抗大鼠代偿性β细胞生长的机制：Akt激酶的作用。糖尿病。2005;54:2294–304.-公共医学

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