Probing sporadic and familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells

doi:10.1038/nature10821

.2012年1月25日；482(7384):216-20.

doi:10.1038/nature10821。

利用诱导多能干细胞探讨散发性和家族性阿尔茨海默病

Mason A以色列¹, 肖纳·H·袁, 塞德里克·巴迪, 索尔·梅·雷纳, 杨凌牧, 谢丽尔·埃雷拉, 迈克尔·P·赫夫兰, 塞巴斯蒂安·范·戈普, 克里斯托弗·L·纳佐, 弗朗西丝卡·S·博斯科洛, 克里斯蒂安·T·卡森, 路易丝·洛朗, 马丁·马萨拉, 弗雷德·H·盖奇, 安妮·梅梅斯, 爱德华·H·库, 劳伦斯·S·B·戈尔茨坦

附属公司

PMID： 22278060
预防性维修识别码： PMC3338985型
内政部： 10.1038/自然10821

利用诱导多能干细胞探讨散发性和家族性阿尔茨海默病

Mason A以色列等。自然. 2012.

.2012年1月25日；482(7384):216-20.

doi:10.1038/nature10821。

作者

Mason A以色列¹, 肖纳·H·袁, 塞德里克·巴迪, 索尔·梅·雷纳, 杨凌牧, 谢丽尔·埃雷拉, 迈克尔·P·赫夫兰, 塞巴斯蒂安·范·戈尔, 克里斯托弗·纳佐, 弗朗西丝卡·S·博斯科洛, 克里斯蒂安·T·卡森, 路易丝·洛朗, 马丁·马萨拉, 弗雷德·H·盖奇, 安妮·梅梅斯, 爱德华·H·库, 劳伦斯·S·B·戈尔茨坦

附属

¹美国加州大学圣地亚哥分校霍华德·休斯医学院及细胞和分子医学系，邮编：92093。

PMID： 22278060
预防性维修识别码：下午338985
内政部： 10.1038/自然10821

摘要

目前，我们对阿尔茨海默病发病机制的理解受到了从患者身上获取活神经元的困难以及无法对该病的零星形式进行建模的限制。通过将患者的原代细胞重新编程为诱导的多能干细胞（iPSCs），有可能克服这些挑战。在这里，我们将两名家族性阿尔茨海默病患者的原代成纤维细胞重新编程为iPSC细胞系，这两名患者均由淀粉样β前体蛋白基因（APP；称为APP（Dp））重复引起，两名散发性阿尔茨瓦默病患者（称为sAD1，sAD2）和两名非痴呆对照个体。用荧光激活细胞分选法纯化分化培养的神经元并对其进行表征。纯化培养物含有90%以上的神经元，根据微阵列标准与胎儿大脑信使RNA样本聚集在一起，可以形成功能性突触接触。几乎所有细胞都表现出正常的电生理活性。与对照组相比，来自两名APP（Dp）患者和患者sAD2的iPSC-derived纯化神经元的病理标志物淀粉样蛋白-β（1-40）、磷酸-τ（Thr 231）和活性糖原合成酶激酶-3β（aGSK-3β）的水平显著升高。与对照组相比，APP（Dp）和sAD2患者的神经元也积累了大量RAB5阳性早期内体。用β分泌酶抑制剂而非γ分泌酶抑制剂处理纯化神经元，可显著降低磷酸化-Tau（Thr 231）和aGSK-3β水平。这些结果表明，人类神经元中GSK-3β活化和tau磷酸化的APP蛋白水解过程（而非淀粉样β）之间存在直接关系。此外，我们观察到一名sAD患者基因组中的神经元表现出家族性阿尔茨海默病样本中的表型。更广泛地说，我们证明iPSC技术可以用于观察与阿尔茨海默病相关的表型，尽管显性疾病可能需要几十年才能在患者身上显现出来。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。诱导多能干细胞系的建立及APP神经元的纯化^Dp公司、sAD和NDC成纤维细胞**
一,b条、iPSC系列表示NANOG和TRA1-81。**c（c）**,d日、iPSC衍生、FACS纯化的NPC表达SOX2和巢蛋白。**e（电子）**–小时，iPSC-derived，FACS纯化的神经元表达MAP2和βIII-tublin。比例尺英寸一–小时，50微米。我，对体电流注入的代表性动作电位。iPSC线路APP数据^Dp公司2.2.j个，检测到自发的突触活动（在钠（0 mV）的反向电位下进行电压钳记录）并被GABA可逆阻断_一个受体拮抗剂SR95531（10μM）。每个面板代表约4分钟的连续记录，分为25次扫描（灰色痕迹）并叠加以保持清晰。黑色痕迹表示单个扫描。来自iPSC线路NDC2.1的数据。k个,我，在第11天，在神经干细胞和任何患者的培养物之间，诱导多能干细胞生成神经干细胞的能力没有显著差异(*P（P）*= 0.08,n个=9），或NPC在3周时形成神经元的能力(*P（P）*= 0.82,n个＝9）。误差条表示s.e.m。

**图2。sAD2和APP中淀粉样蛋白-β、p-tau和aGSK-3β增加^Dp公司神经元培养**
一、从sAD2、APP纯化的神经元^Dp公司1和APP^Dp公司与NDC样本相比，2分泌增加的淀粉样蛋白-β（1-40）（Aβ（1-四十））(*P（P）*分别为=0.0012、0.0014和<0.0001）。b条与成纤维细胞相比，患者和对照组之间的淀粉样β差异更大。数据集与NDC平均值相关。**c（c）**,d日、来自sAD2的神经元、APP^Dp公司1和APP^深度p与NDC样品（aGSK-3β，*P（P）*<0.0001、0.0005和0.0001；p-τ/总τ，*P（P）*<0.0001、0.0001和0.0002）。在一–d日,n个图表上的数值表示每名患者的生物复制次数，三个iPSC系平均贡献。**e（电子）**，在另外两条iPSC线路（sAD2.4和sAD2.5）中验证了sAD2发现。sAD2（1-3）表示来自初始sAD2-iPSC系的发现。对于淀粉样蛋白-β、aGSK-3β和p-tau/总tau，sAD2仍显著高于对照组(*P（P）*< 0.0001). 原始和次级sAD2株系之间无显著差异(*P（P）*= 0.14, 0.44, 0.63).（f），纯化神经元中淀粉样蛋白-β（1-40）、aGSK-3β和p-tau/总tau之间呈强正相关。皮尔逊*R（右）*分别为0.94、0.91和0.83。克与对照组相比，使用β-和γ-分泌酶抑制剂治疗20小时后，分泌的淀粉样β（1-40）减少。β-分泌酶抑制剂部分解救了sAD2和APP中的aGSK-3β和p-tau/总tau^Dp公司2个神经元(*P（P）*aGSK-3β<0.01，*P（P）*对于p-tau＜0.03）。γ-分泌酶抑制对aGSK-3β和p-tau/总tau没有显著影响。在克，治疗组数量如图所示(n个)，NDC分别由两条iPSC线和sAD2和APP表示^Dp公司2由3表示。误差条表示s.e.m。

**图3。与星形胶质细胞共培养的纯化神经元早期内体和突触蛋白水平分析**
一–**c（c）**NDC1、sAD2和APP中Rab5染色神经元胞体的扩展聚焦图像^Dp公司2.箭头输入b条标记为1–2.1μm^三早期内体，箭头标记为2.1–7μm^三早期内体。比例尺，10μm。d日、来自sAD2和APP的神经元^Dp公司与NDC神经元相比，2个神经元的大的和非常大的早期内体数量显著增加(*P（P）*<0.0001时，n个=每个人两条iPSC线中的40个神经元）。**e（电子）**，突触蛋白I（绿色）在MAP2上的代表性图像⁺枝晶（红色）。箭头标记突触I⁺点状突起。比例尺，3μm。**（f）**，患者和对照组的突触素数量没有显著差异⁺每μm枝晶的结构(*P（P）*= 1.00,n个=每个人两条iPSC线的40个树枝晶）。神经元的评分不考虑基因型。误差条表示s.e.m。

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中的注释

神经退行性疾病：吞食阿尔茨海默病。
威利K。威利K。 Nat Rev神经科学。2012年2月15日；13(3):149. doi:10.1038/nrn3201。 Nat Rev神经科学。2012 PMID：22334215 没有可用的摘要。
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