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.2011年12月15日；12(1):9-22.
doi:10.1038/nrc3183。

HIF1α和HIF2α：低氧肿瘤生长和进展中的同胞竞争

布莱恩·基思 1, 兰德尔·S·约翰逊, M Celeste Simon先生
附属公司
审查

HIF1α和HIF2α：低氧肿瘤生长和进展中的同胞竞争

布莱恩·基思等。 Nat Rev癌症. .

摘要

低氧诱导因子（HIFs）在人类癌症中广泛表达，HIF1α和HIF2α以前被怀疑通过大量重叠功能促进肿瘤进展。然而，根据各种方法的最新数据，这种相对简单的模型现在受到了挑战，这些方法揭示了HIFα亚型在正常生理和疾病中的独特且有时相反的活性。这些效应部分是通过调节独特的靶基因，以及通过与重要的癌蛋白和肿瘤抑制因子（包括MYC和p53）的直接和间接相互作用来介导的。由于HIF抑制剂目前正在作为癌症治疗药物进行临床评估，因此有必要更彻底地了解HIF1α和HIF2α在人类肿瘤形成中所起的独特作用。

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数字

图1
图1。HIF1α和HIF2α在一氧化氮（NO）生成中具有拮抗作用
在低IFNy条件下，HIF2α更丰富，并诱导精氨酸酶1表达，从而产生NO。在高IFNy条件下，HIF2α减少，HIF1α占主导地位，因此iNOS可以利用精氨酸生成NO。这些生理拮抗功能允许HIFα亚单位以细胞因子诱导和转录依赖的方式协调调节NO的生成。
图2
图2。HIF1α和HIF2α翻译后修饰，并由多种机制进行差异调节
（A） 多种机制在转录或mRNA稳定性（红色）、mRNA翻译（绿色）和蛋白质稳定性（蓝色）水平上差异调节HIF1α和HIF2α。在大多数情况下，这些调节事件对HIF1α和HIF2α的表达具有相反的影响，或者似乎只对一种HIFα亚型具有特异性。详见正文。（NE），无影响。（8） 通过CK1、ARD1、PHD、FIH、MAPK、SIRT1、PKD1和ATM对两个HIFα亚基的磷酸化、乙酰化和羟基化进行总结。值得注意的是，ARD1乙酰化HIF1α，而SIRT1去乙酰化HIFα和HIF2α。（C） HIF2α残基301-331与HIF1α相似区域的序列比对；阴影残基是HIF2α特有的，允许PKD1选择性磷酸化HIF2 a T324。
图2
图2。HIF1α和HIF2α翻译后修饰，并由多种机制进行差异调节
（A） 多种机制在转录或mRNA稳定性（红色）、mRNA翻译（绿色）和蛋白质稳定性（蓝色）水平上差异调节HIF1α和HIF2α。在大多数情况下，这些调节事件对HIF1α和HIF2α的表达具有相反的影响，或者似乎只对一种HIFα亚型具有特异性。详见正文。（NE），无影响。（8） 通过CK1、ARD1、PHD、FIH、MAPK、SIRT1、PKD1和ATM对两个HIFα亚基的磷酸化、乙酰化和羟基化进行总结。值得注意的是，ARD1乙酰化HIF1α，而SIRT1去乙酰化HIFα和HIF2α。（C） HIF2α残基301-331与HIF1α类似区域的序列比对；阴影残基是HIF2α特有的，允许PKD1选择性磷酸化HIF2 a T324。
图2
图2。HIF1α和HIF2α翻译后修饰，并由多种机制进行差异调节
（A） 多种机制在转录或mRNA稳定性（红色）、mRNA翻译（绿色）和蛋白质稳定性（蓝色）水平上差异调节HIF1α和HIF2α。在大多数情况下，这些调节事件对HIF1α和HIF2α的表达具有相反的影响，或者似乎只对一种HIFα亚型具有特异性。详见正文。（NE），无影响。（8） 通过CK1、ARD1、PHD、FIH、MAPK、SIRT1、PKD1和ATM对两个HIFα亚基的磷酸化、乙酰化和羟基化进行总结。值得注意的是，ARD1乙酰化HIF1α，而SIRT1去乙酰化HIFα和HIF2α。（C） HIF2α残基301-331与HIF1α类似区域的序列比对；阴影残基是HIF2α特有的，允许PKD1选择性磷酸化HIF2 a T324。
图3
图3。SIRT1对HIF1α和HIF2α的差异调节
（A） NAD水平高+灭活SIRT1，导致HIF1α转录活性降低，并增强HIF2α对靶基因（如促红细胞生成素）的刺激。（8） HIF1α和HIF2α对MYC复合物形成和启动子占用的不同影响。由于与MAX和SP1的相关性减弱，以及MYC稳定性降低，仅表达HIF1α的缺氧细胞MYC活性降低。HIF1α还诱导MXI1表达，从而抑制MYC靶基因表达（详见正文）。表达HIF2α的细胞表现出MYC复合物的形成和靶基因的激活增加，尽管其机制尚不完全清楚。
图3
图3。SIRT1对HIF1α和HIF2α的差异调节
（A） NAD水平高+灭活SIRT1，导致HIF1α转录活性降低，并增强HIF2α对靶基因（如促红细胞生成素）的刺激。（8） HIF1α和HIF2α对MYC复合物形成和启动子占据的不同影响。由于与MAX和SP1的相关性减弱，以及MYC稳定性降低，仅表达HIF1α的缺氧细胞MYC活性降低。HIF1α还诱导MXI1表达，从而抑制MYC靶基因表达（详见正文）。表达HIF2α的细胞表现出MYC复合物的形成和靶基因的激活增加，尽管其机制尚不完全清楚。
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