摘要
庞贝病（糖原贮积病II型）是一种由溶酶体酸α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏引起的常染色体隐性肌病。自噬激活是庞贝病患者骨骼肌纤维和成纤维细胞的主要病理生理特征。研究表明，自噬空泡的积累会干扰重组人GAA酶替代疗法的疗效。然而，Pompe病自噬的诱导机制尚不清楚。在本研究中，我们发现错误折叠的GAA诱导的内质网（ER）应激以p38 MAPK信号通路调节的方式触发晚发性蓬贝病患者成纤维细胞的自噬。通过研究正常成纤维细胞和携带c.546G>T突变的患者成纤维细胞，我们发现突变的GAA被蛋白酶体快速降解。此外，我们在这些患者的成纤维细胞中发现了内质网应激反应的激活和自噬。N-丁基脱氧野霉素（NB-DNJ）作为GAA某些突变形式的药理学伴侣，治疗不仅能减轻内质网应激，还能减轻患者成纤维细胞的自噬。NB-DNJ治疗后，患者成纤维细胞中磷酸化p38 MAPK水平降低。患者成纤维细胞中的自噬反应也受到p38 MAPK抑制剂SB203580治疗的负调控。这些发现确定了内质网应激在GAA突变引起的自噬激活中的关键作用，并提供了证据表明，伴侣治疗可能是缓解伴有伴侣反应突变的Pompe病患者自噬的有效治疗方法。
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