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.2012年1月；19(1):107-20.
doi:10.1038/cdd.2011.96。 Epub 2011年7月15日。

细胞死亡子程序的分子定义：2012年细胞死亡命名委员会的建议

加卢齐 1, I活力, J M艾布拉姆斯, E S Alnemri公司, E H Baehrecke公司, M V布拉戈斯克隆尼, T M道森, V L道森, W S El-Deiry公司, S富尔达, E戈特利布, D R绿色, M O Hengartner先生, O凯普, R A骑士, S库马尔, S A利普顿, X路, F马迪奥, W马洛尼, P梅伦, G努涅斯, M E彼得, M皮亚琴蒂尼, D C鲁宾斯泰因, Y Shi先生, H-U西蒙, P范德纳贝勒, E白色, J元, B日沃托夫斯基, G梅利诺, G克罗默
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细胞死亡子程序的分子定义：2012年细胞死亡命名委员会的建议

加卢齐等。 细胞死亡差异. 2012年1月.

摘要

2009年，细胞死亡命名委员会（NCCD）就不同细胞死亡形态的定义和细胞死亡相关术语的适当使用提出了一系列建议，包括“凋亡”、“坏死”和“有丝分裂灾难”。鉴于细胞死亡的生物化学和遗传学研究取得了实质性进展，现在是时候将细胞死亡模式的形态学定义转变为分子定义了。在这里，我们提出了一种适用于体外和体内环境的细胞死亡子程序的功能分类，包括外源性细胞凋亡、半胱天冬酶依赖性或非依赖性内在细胞凋亡、调节性坏死、自噬细胞死亡和有丝分裂突变。此外，我们还讨论了表示其他细胞死亡模式的表达式的效用。在新修订的NCCD分类的基础上，细胞死亡子程序由一系列精确、可测量的生化特征定义。

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数字

图1
图1
外源性凋亡。在FAS配体（FASL）结合后，FAS（也称为CD95，一种原型死亡受体）三聚体的细胞质尾部会招募（除其他蛋白质外）具有死亡结构域（FADD）、细胞凋亡抑制蛋白（cIAP）、c-FLIPs和前caspase-8（或-10）的FAS相关蛋白。这个超分子平台被称为“死亡诱导信号复合物”（DISC），控制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8（-10）的激活。在DISC中，c-FLIP和cIAP发挥着促进生存的功能。然而，当致死信号占主导地位时，caspase-8被激活，可以通过介导caspase-3（在I型细胞中）的蛋白水解成熟直接触发caspase级联反应，或者通过裂解BH3-only蛋白BID（在II型细胞内）刺激线粒体外膜通透性（MOMP）。依赖性受体（如DCC或UNC5B）也可以触发外源性凋亡，这些受体在缺乏配体（netrin-1）的情况下传递致命信号。在DCC和UNC5B的情况下，促凋亡信号分别通过组装含有caspase-9激活平台的DRAL和TUCAN（或NLRP1-）或通过UNC5B结合蛋白磷酸酶2A（PP2A）对死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）的去磷酸化介导激活进行。DAPK1可以介导执行者半胱天冬酶的直接激活或支持MOMP。tBID，截短的BID
图2
图2
内在凋亡。应对多种细胞内应激条件（如DNA损伤、胞浆Ca2+过载），产生促生存和促死亡信号，并收敛到以线粒体为中心的控制机制。当致死信号盛行时，线粒体外膜通透性（MOMP）发生，导致线粒体跨膜电位（Δψ米)线粒体ATP合成和Δ的耗散、阻滞ψ米-依赖性运输活动。此外，呼吸链解偶联，导致活性氧（ROS）过度生成，通常限制在线粒体膜间空间（IMS）内的蛋白质释放到胞浆中。其中，细胞色素c（c）（CYTC）与细胞质适配器蛋白APAF1和dATP一起驱动所谓的凋亡小体的组装，这是一种触发caspase-9→caspase-3蛋白水解级联反应的多蛋白复合物。具有低pI的直接IAP结合蛋白（DIABLO，也称为第二线粒体衍生半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活剂，SMAC）和高温需要蛋白A2（HTRA2）通过隔离和/或降解凋亡抑制蛋白（IAP）家族的几个成员促进半胱氨酸蛋白酶激活。相反，凋亡诱导因子（AIF）和内切酶G（ENDOG）通过重新定位到细胞核并介导大规模DNA片段化，以非caspase依赖的方式发挥作用。值得注意的是，丝氨酸蛋白酶HTRA2还通过切割多种细胞底物（包括细胞骨架蛋白），促进caspase非依赖性凋亡。IM，线粒体内膜；OM，线粒体外膜；PTPC，渗透率过渡孔隙复合体
图3
图3
调节性坏死。根据肿瘤坏死因子α（肿瘤坏死因子α)结合后，TNF受体1（TNFR1，一种原型死亡受体）三聚体的细胞质尾部招募TNFR-associated death domain（TRADD）、受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）、细胞凋亡抑制因子1（cIAP1），cIAP2，TNFR-asseociate factor 2（TRAF2）和TRAF5。在所谓的复合物I中，RIP1被cIAP多泛素化，从而为转化生长因子的招募提供了一个对接场所β（转化生长因子β)-活化激酶1（TAK1）、TAK1-结合蛋白2（TAB2）和TAB3（通过激活转录因子NF共同传递促生存信号-κB） 。在一些病理生理学和实验设置中，尤其是当caspase-8缺失或caspase被药物抑制时，柱状瘤病（CYLD）-氘化RIP1与其同源RIP3进行物理和功能相互作用，最终激活坏死细胞死亡的执行。烷基化DNA损伤（可能是多聚（ADP-核糖）聚合酶1，PARP1过度激活）也可诱导调节性坏死。在某些（但不是所有）情况下，调节性坏死需要RIP1的激酶活性，也就是说，它可以被RIP1靶向化合物坏死抑制素所阻断。FADD，具有死亡结构域的FAS相关蛋白
图4
图4
自噬细胞死亡。为了应对压力和在发育过程中，真核细胞经常激活自噬，这是一种将细胞器和部分细胞质隔离在双层膜囊泡（自噬体）中的机制，这些囊泡被输送到溶酶体进行降解。应激诱导的自噬通常发挥细胞保护功能，有助于体内平衡和生存的重建(一). 在这种情况下，药物或基因抑制自噬会加速细胞死亡。相反，这些干预措施经常抑制发育细胞死亡，表明自噬也构成了一种调节“自噬细胞死亡”的致命机制(b条)
图5
图5
有丝分裂灾难。(一)在有丝分裂器（包括染色体和确保其可靠分离的分子机制）没有化学和遗传扰动的情况下，细胞会通过细胞周期的不同阶段来产生二倍体后代。相反，如果在M期检测到染色体缺陷或影响有丝分裂机制的问题，细胞会因有丝分裂突变的激活而在有丝分裂中停滞(b–d段). 这些细胞可以经历不同的命运：它们可以在没有有丝分裂的情况下死亡(b条)，到达G1随后的细胞周期阶段（通过一种称为有丝分裂滑移的现象），然后死亡(c（c）)或退出有丝分裂而衰老(d日). 不管结果的多样性如何，有丝分裂突变可以被定义为一种肿瘤抑制机制，它先于细胞死亡和衰老，并与之不同，但在细胞死亡和老化中起作用
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参考文献

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