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.2012年1月；347(1):155-75.
doi:10.1007/s00441-011-1189-3。 Epub 2011年5月31日。

转化生长因子-β与动脉粥样硬化：致动脉粥样硬化和保护动脉粥样硬化的交织方面

伊恩·托马 1, 蒂莫西·麦卡弗里
附属公司
审查

转化生长因子-β与动脉粥样硬化：动脉粥样硬化与动脉粥样硬化保护相互交织的方面

伊恩·托马等。 细胞组织研究. 2012年1月.

摘要

与年龄相关的心血管疾病进展是目前美国最大的健康问题，涉及血管损伤、进行性血管纤维化和高脂动脉粥样硬化病变的积聚。晚期病变会限制关键器官的血流，并可能引发闭塞性血栓形成，从而导致中风或心肌梗死。转化生长因子-β（TGF-β）是组织损伤的纤维增殖反应的主要协调器。在修复的早期阶段，TGF-β从血小板中释放，并从基质库中激活；然后它刺激修复细胞的趋化性，调节免疫和炎症，并诱导基质的产生。在后期，它通过对纤维化细胞的强烈抗增殖和凋亡作用负调控纤维化。在晚期病变中，TGF-β可能在动脉钙化中起重要作用，通常称为“动脉硬化”。由于TGF-β可以通过多种途径发出信号，即SMAD、MAPK途径和Rho/ROCK途径，因此TGF-α信号的选择性缺陷可以破坏组织再生的其他协调途径。众所周知，TGF-β可以控制细胞增殖、细胞迁移、基质合成、伤口收缩、钙化和免疫反应，所有这些都是动脉粥样硬化过程的主要组成部分。然而，TGF-β的许多作用对正常组织修复至关重要，因此，TGF--β通常被认为是“动脉粥样硬化保护剂”。本综述试图系统地分析TGF-β对动脉粥样硬化主要危险因素的已知作用，并分离TGF-。

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数字

图1
图1
年龄和性别对人主动脉动脉粥样硬化程度的影响。尸检研究测量了受试者年龄和性别对显示动脉粥样硬化病变升高的人主动脉面积的影响。改编自Vihert（1976）的补充数据
图2
图2
稳定和不稳定人类动脉粥样硬化病变的组织学表现。一,b条外科动脉内膜切除术切除人颈动脉粥样硬化病变；福尔马林固定石蜡包埋苏木精/伊红染色切片。一稳定的病变表现为一层厚纤维帽，覆盖着一个大部分无细胞的纤维病变，并伴有明显的病变钙化。b条不稳定病变，其中薄纤维帽覆盖一个富含胆固醇的大病变，并伴有明显的炎症浸润
图3
图3
TGF-β参与动脉粥样硬化的示意模型。假设动脉粥样硬化病变导致冠状动脉进行性狭窄。TGF-β活性可以通过释放活化的TGF-从脱颗粒血小板释放出来而产生，脱颗粒血小板通过粘附炎症内皮细胞而激活。TGF-β也可由构成病变的大多数细胞产生。TGF-β诱导有丝分裂原的转录激活，如血小板衍生生长因子和结缔组织生长因子，以及细胞外基质基因，如胶原蛋白、纤维连接蛋白和血小板反应蛋白。同时，TGF-β通过诱导纤溶酶原激活物抑制剂和金属蛋白酶抑制剂的转录，抑制细胞外基质的分解，导致纤维基质的积聚。基质容易被沿着成骨细胞系推进的细胞钙化，部分通过TGF-β和相关骨形态发生蛋白的作用。TGF-β还调节进入病变的免疫细胞的激活状态，并调节其分化为专门的吞噬细胞和成纤维细胞表型。TGF-β在祖细胞分化为肌成纤维细胞方面的作用产生收缩细胞，在一个称为“负性重塑”的过程中逐渐缩小动脉管腔
图4
图4
血管细胞中主要TGF-β信号通路的示意图。TGF-β与三种类型的细胞表面受体相互作用：III型受体（TβR3）是蛋白多糖，如内皮素(发动机)结合TGF-β并作为膜周储库，但没有已知的信号功能；II型受体(TβR2)是组成性的丝氨酸-三氢嘌呤激酶，激活I型受体(TβR1)尤其是ALK5，在TGF-β配体诱导的四聚体复合物中。TβR1磷酸化受体SMAD(SMAD2/3型)，然后与公共SMAD4结合(座椅模块组件4)，转移到细胞核并与多种辅因子相互作用以激活或抑制转录。特别是c-Myc(C-Myc公司)可以被含有SMAD3的复合物抑制，而细胞周期蛋白依赖性激酶的转录(CDK公司)抑制剂如p15、p21和p27可以通过c-Myc阻遏直接激活或间接激活。在SMAD独立途径中(MAPK公司有丝分裂原活化蛋白激酶），TβR1具有TRAF6的激酶依赖性结合位点，TRAF6可以泛素化并激活TGF-活化激酶1(TAK1（拍摄1）)影响jun N末端激酶-1的信号传导(JNK公司)和MAPK途径。在第三条路径中(罗)，受体激活可以激活Rho GTPases，该酶与鸟嘌呤核苷酸交换因子偶联(全球环境基金)如神经上皮转化1(网络1)，激活Rho相关的包含蛋白激酶的线圈(岩石)和Lim激酶，导致cdc25a和CDK2失活，有利于细胞周期阻滞
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