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.2011年6月;31(6):1354-70.
doi:10.1038/jcbfm.2011.43。 Epub 2011年4月6日。

阿尔茨海默病患者的神经血管功能及实验模型

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阿尔茨海默病患者的神经血管功能及实验模型

内克塔里亚·尼古拉卡基斯等。 大脑血流代谢杂志. 2011年6月.

摘要

阿尔茨海默病(AD)患者大脑在神经元激活期间局部增加葡萄糖输送和血流的能力,分别称为神经代谢和神经血管耦合。由于灌注不足可能会加速临床恶化,并与阴性治疗结果相关,因此改善脑循环的策略应成为AD治疗努力的一个组成部分。这些努力产生了几个实验模型,其中一些构成了AD模型本身,另一些则具体再现了以脑血管结构解剖改变为特征的AD脑血管病理学,以及血管平滑肌细胞和内皮细胞内形成血脑屏障的分子变化。下面的论文将介绍AD神经血管功能障碍的要素,并回顾有助于加深我们对其理解的体内外模型系统。它还将对选定的化合物组、FDA批准的胆碱酯酶抑制剂和噻唑烷二酮类进行批判性评估,纠正AD患者和模型神经血管功能障碍的能力。这些和其他一些化合物正以多效性作用的形式出现,可能对AD中功能失调的脑血管、神经胶质和神经网络产生积极影响。

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图1
图1
阿尔茨海默病(AD)中大脑失活的概念。轻度认知障碍(MCI)患者在主动空间导航过程中去激活任务相关听觉皮层的能力下降,AD患者在更大程度上也下降15-正电子发射断层成像(PET)。转载自Drzezga(2005年)。
图2
图2
可溶性和不溶性A的作用β淀粉样前体蛋白(APP)小鼠脑血管功能障碍。(A类)缺乏A的3至4个月龄Tg2576小鼠的脑血流量(CBF)增加至触须刺激时受损β通过开颅窗和激光多普勒血流测定(LDF)对12个月大的Tg2576动物的沉积进行评估。缺失Nox2催化NADPH氧化酶亚基的Tg2576小鼠没有缺陷。这意味着可溶性Aβ-在功能障碍中诱导氧化应激。白色条,4个月大;黑条,12个月大;野生型;*,不同于WT;#,不同于年轻的Tg2576小鼠。转载自公园(2008)美国国家科学院(B类)高碳酸血症诱导的扩张在缺乏脑淀粉样血管病(CAA)的6个月龄Tg2576小鼠中受损,在12至15个月龄动物中进一步受损,CAA严重程度增加,平滑肌细胞排列紊乱,后者在面板(a–e)中进行了说明和量化。CAA:甲氧基-X04染色蓝色;平滑肌细胞:卵磷脂染色为绿色。比例尺:左,50μ米;右,20μm.复制自汉族(2008)通过版权清算中心公司获得许可(C)大脑中动脉(MCA)近端无CAA段的脑血管反应性降低(箭头所示,第一、第二和第三亚段在三个面板中放大)表明可溶性A的作用β在12个月大的J20 APP鼠标中。比例尺:左,0.5厘米;右侧,0.2cm.ACA,大脑前动脉;颈内动脉;PComA,后交通动脉;大脑后动脉。重印自Tong(2009)获得爱思唯尔的许可。
图3
图3
Tempol对7.5个月龄J20淀粉样前体蛋白(APP)小鼠的功能性充血拯救。(A类)在10天之前和之后测试的所有APP小鼠对触须刺激的神经血管耦合反应都得到改善体内抗氧化剂Tempol治疗(1美国密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich饮用水中的mmol/L),使用激光多普勒流速仪(LDF)测量,遵循与Nicolakakis相同的协议(2008) (n个=5,配对学生吨-测试,GraphPad Prism 4,美国加利福尼亚州圣地亚哥)。(B类)野生型(WT)小鼠的反应大多不受治疗影响(n个=4,配对学生吨-测试)。(C)短期治疗使APP小鼠受损的CBF反应完全正常化(灰色条,n个=5)WT同窝伙伴(白色条,n个=4) (***P(P)与所有其他组的差异<0.001,Newman–Keuls的双向方差分析事后(post-hoc)多重比较测试(Statistica 9,StatSoft,Tulsa,OK,USA)。误差条表示s.e.m。结果表示为触须刺激期间相对于预刺激基线的脑血流量(CBF)增加百分比。
图4
图4
阿尔茨海默病(AD)神经血管功能障碍和慢性低灌注与受损的神经元、星形胶质细胞和血管网络有关。过氧化物酶体增殖物激活受体对抗神经血管损伤γ(PPARγ)激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEi)或其他化合物可能会改善临床结果并延缓严重痴呆的进展。脑淀粉样血管病;TGF公司-β1、转化生长因子-β1

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