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.2011年2月15日；17(4):654-66.
doi:10.1158/1078-0432.CCR10-2634。

靶向自噬治疗癌症的原则和当前策略

拉维·K·阿马拉瓦迪 1, 詹妮弗·利平科特·施瓦茨, 尹晓明, 威廉·A·维斯, 直子武部, 威廉·蒂默, 罗伯特·迪波拉, 迈克尔·T·洛兹, 艾琳·怀特
附属机构
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靶向自噬治疗癌症的原则和当前策略

拉维·K·阿马拉瓦迪等。 临床癌症研究. .

摘要

自噬是一种进化上保守的细胞内自卫机制，其中细胞器和蛋白质被隔离到自噬囊泡中，随后通过与溶酶体融合降解。因此，细胞不仅可以防止受损或不必要成分的毒性积累，还可以循环利用这些成分来维持代谢同质化。自噬增强是癌症细胞在面临代谢和治疗压力时的一种抵抗机制，揭示了作为癌症治疗靶点的开发机会。我们总结了自噬和癌症领域的最新进展，并以2010年3月癌症治疗评估计划（CTEP）早期药物开发会议上提出的结果为基础。在此，我们描述了我们目前对自噬机制的核心组成部分以及自噬在肿瘤微环境中的功能相关性的理解，并概述了这一知识如何为临床前研究提供信息，将自噬抑制剂羟基氯喹（HCQ）与化疗、靶向治疗、，和免疫治疗。最后，我们描述了正在进行的涉及HCQ作为第一代自噬抑制剂的临床试验，以及开发新的、更有效的、特异性的自噬抑制剂的策略。

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图1
图1。自噬解剖
自噬通过一个多步骤过程发生，包括4个控制点：1）启动，2）成核，3）成熟，4）AV内容物的传递和降解。无论自噬是通过应激/泛素化底物积累还是通过饥饿诱导的，这些步骤都会发生。在起始过程中，来源于多种潜在来源的新生AV膜（包括分离的膜、ER或线粒体外膜）形成杯状结构，包括LC3在内的自噬体机制在其上动态结合。随着杯状结构的扩大，它会隔离底物，包括应激/底物诱导自噬时的泛素化蛋白质或细胞器，以及饥饿诱导自噬的可溶性细胞质。包含新生AV的双层膜随后闭合，形成成熟的自噬囊泡，自噬小泡以溶酶体为靶点并与溶酶体融合。在溶酶体中，水解酶消化AV的内容物和内膜，自噬机制（即LC3）通过细胞质循环，补充到其他新生自噬体。
图2
图2。自噬在抑制肝损伤和细胞死亡中的作用
（A） 老年人p62、泛素升高和脂质积聚贝克林1+/−小鼠肝脏。年轻人（16个月龄）和老年人（>24个月龄的）肝脏切片贝克林1+/+和+/-小鼠以及来自贝克林1+/−小鼠用H&E、p62和泛素免疫组织化学染色，用BODIPY荧光染色以指示脂滴积聚。（B） 自噬在代谢应激中促进细胞存活。永生幼鼠肾上皮细胞（iBMK）的代表性图像来源于第7天+/+以及未经治疗、接受代谢应激（缺血：无葡萄糖和1%氧气或缺氧条件）治疗并允许恢复的−/-小鼠（35）。怀特实验室的C.Karp博士和H.Y.Chen慷慨提供的图片。
图3
图3。激酶信号传导、蛋白质代谢和自噬之间的网络相互作用
代谢和治疗应激（绿色）集中于mTORC1和内质网应激介质以诱导自噬。自噬通过清除受损的细胞器、聚集的蛋白质和再循环大分子来维持生存，在应对这些压力时起到细胞保护作用。箭头：激活；扁平线：抑制。PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶IRS1：胰岛素受体底物1；mTORC2：雷帕霉素复合物2的哺乳动物靶点；TSC：结节性硬化综合征；AMPK：AMP激活的蛋白激酶；REDD1：调控发育和DNA损伤1；mTORC1：雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点；PERK：蛋白激酶样内质网激酶；eIF2α：真核起始因子2α：ER：内质网；IRE-1：肌醇需要酶-1；JNK：Jun N末端激酶；HCQ：羟氯喹；PI3K/mTORi：双PI3K/mTOR抑制剂
图4
图4。癌症免疫与自噬
自噬失衡导致癌症患者的免疫耐受。肿瘤细胞自噬增强可防止免疫效应细胞介导的细胞毒性。此外，应激诱导的损伤相关分子模式分子HMGB1的释放会诱导细胞保护性自噬，一旦被挤压到细胞外基质中，就会招募调节性T细胞（Treg），导致无能。树突状细胞中的自噬抑制限制了抗原提呈的有效启动，而抗原提呈是培养细胞毒性T细胞的关键。同时或序贯药物诱导树突状细胞自噬，并抑制肿瘤细胞的自噬将理想地扭转这种不平衡并增强抗肿瘤免疫。FAS:FS7相关细胞表面抗原；FASL：Fas配体；MHC：主要组织相容性复合体；RAGE：晚期糖基化终产物受体
图5
图5。自噬抑制的药效学分析
参与替莫唑胺、辐射和羟基氯喹I期试验的胶质瘤患者外周血单个核细胞的电子显微照片；（A） 预处理和（B）3周的联合治疗。箭头：自噬小泡，标尺200μm。
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