Inhibition of PDGF, TGF-β, and Abl signaling and reduction of liver fibrosis by the small molecule Bcr-Abl tyrosine kinase antagonist Nilotinib

doi:10.1016/j.jhep.2010.11.035

.2011年9月；55(3):612-625.

doi:10.1016/j.jhep.2010.11.035。 Epub 2011年1月18日。

小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶拮抗剂尼洛替尼抑制PDGF、TGF-β和Abl信号传导并减少肝纤维化

附属公司

¹香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港；北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。电子地址：yuqing_liu@hotmail.com。
²香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港。
^三香港大学生物化学系，中国香港。
⁴美国纽约州纽约市西奈山医学院肝病科。
⁵暨南大学深圳人民医院第二临床医学院临床医学研究中心，中国深圳518020。
⁶北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。
⁷香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港；北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。电子地址：bctaoye@inet.polyu.edu.hk。

PMID： 21251937
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2010.11.035

小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶拮抗剂尼罗替尼抑制PDGF、TGF-β和Abl信号转导及减轻肝纤维化

刘玉清等。肝脏病学杂志. 2011年9月.

.2011年9月；55(3):612-625.

doi:10.1016/j.jhep.2010.11.035。 Epub 2011年1月18日。

作者

附属公司

¹香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港；北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。电子地址：yuqing_liu@hotmail.com。
²香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港。
^三香港大学生物化学系，中国香港。
⁴美国纽约州纽约市西奈山医学院肝病科。
⁵暨南大学深圳人民医院第二临床医学院临床医学研究中心，中国深圳518020。
⁶北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。
⁷香港理工大学应用生物与化学技术系，中国香港；北京大学深圳研究生院化学生物与生物技术学院化学基因组实验室，深圳518055，中国。电子地址：bctaoye@inet.polyu.edu.hk。

PMID： 21251937
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2010.11.035

摘要

背景和目标：尼罗替尼是一种新型的Bcr-Abl和其他激酶的酪氨酸激酶抑制剂。在本研究中，我们检测了其作为抗纤维化药物的活性。

方法：使用增殖测定和蛋白质印迹法评估尼洛替尼对大鼠和人HSC的体外作用。在CCl（4）和胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化小鼠中评估尼罗替尼的体内抗纤维化效果。

结果：尼罗替尼抑制活化HSC的增殖、迁移和肌动蛋白丝的形成，以及α-SMA和胶原的表达。尼罗替尼诱导HSC凋亡，与bcl-2表达降低、p53表达增加、PARP断裂以及PPARγ和TRAIL-R表达增加相关。尼罗替宁还诱导细胞周期阻滞，伴随p27表达增加和细胞周期蛋白D1下调。有趣的是，尼罗替尼不仅抑制PDGFR的激活，而且还通过Src抑制TGFRII。尼罗替尼显著抑制PDGF和TGFβ模拟的ERK和Akt磷酸化。此外，尼罗替尼抑制了人HSC中PDGF-和TGFβ激活的Abl磷酸化形式。在体内，尼罗替尼降低CCl（4）和BDL诱导的纤维化中胶原沉积和α-SMA表达。这些有益作用与前胶原-（I）、TIMP-1、CD31、CD34、VEGF和VEGFR的抑制表达有关。尼罗替尼可诱导HSC在体内发生凋亡，这与bcl-2的下调有关。我们还观察到Nilotinib处理的CCl（4）和BDL肝脏中磷酸化ERK、Akt和Abl的表达减少。除了具有抗纤维化活性外，该药物还具有肝保护作用，并降低了CCl（4）和BDL后ALT和AST的升高。

结论：这些研究揭示了Bcr-Abl活性通过多种机制在肝纤维化治疗中的新作用，并表明尼罗替尼是一种潜在有效的抗纤维化药物。

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