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.2011年8月;1812(8):842-50.
doi:10.1016/j.bbadis.2010.11.011。 Epub 2010年12月2日。

FXR转录活性在健康和疾病中的调节:FXR辅因子和翻译后修饰的新作用

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FXR转录活性在健康和疾病中的调节:FXR辅因子和翻译后修饰的新作用

琼索克·金·坎佩尔. Biochim生物物理学报. 2011年8月.

摘要

代谢稳态破坏导致的脂质和葡萄糖水平异常升高在代谢性疾病的发展中起着致病作用。一系列代谢疾病,包括血脂异常、腹部肥胖和胰岛素抵抗,被称为代谢综合征,在全球范围内以惊人的速度增长。初级核胆汁酸受体Farnesoid X receptor(FXR,NR1H4)通过调节靶基因的表达来响应肠肝组织中的胆汁酸信号,在控制血脂和血糖水平方面发挥重要作用。在这篇综述中,我讨论了信号依赖性FXR转录活性在正常生理条件下是如何动态调节的,以及在代谢疾病状态下是如何失调的。我主要关注翻译后修饰(PTM)和转录辅因子在调节FXR转录活性和途径中的新作用。由于异常PTM和辅因子相互作用导致的核受体转录信号的失调是代谢性疾病发生的关键决定因素。因此,针对疾病状态下异常PTM和FXR转录辅因子可能为开发治疗代谢综合征的药物提供新的分子策略。这篇文章是题为:将核受体从健康转化为疾病的特刊的一部分。

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图1
图1。胆汁酸信号转导中PTM的FXR转录反应和辅因子相互作用
胆汁酸激活细胞激酶(JNK、ERK、PKB、PKC)、核受体(主要是FXR)和膜GPCR TGR5。肠FGF-15(FGF-15是人FGF-19的小鼠同源物)在胆汁酸激活的FXR诱导下,与肝细胞膜受体酪氨酸激酶FGFR4结合,并触发肝细胞中的细胞激酶信号级联。作为对这些多个胆汁酸激活的细胞信号通路的响应,FXR与转录辅因子的相互作用发生改变,导致FXR的PTM和组蛋白发生改变,从而有效调节靶基因的表达。
图2
图2。FXR的报告PTM
FXR是PTM的靶点,包括乙酰化(Ac)、磷酸化(P)和潜在的琥珀酰化(Sumo),以响应不同的细胞信号。29 FXR也被证明是泛素化的,但目标位点未知。PTM的氨基酸靶点如人类FXR示意图所示,序列基序如下所示。所指示的序列基序在小鼠FXR序列中是保守的。
图3
图3。正常生理中FXR的动态乙酰化/脱乙酰化
作为对禁食期间低胆汁酸水平的反应,SHP启动子SIRT1的占有率增加,组蛋白脱乙酰化,因此基因表达保持在低基础水平。在喂食后对FXR激活信号(如胆汁酸)的反应中,FXR与p300和SIRT1的相互作用发生改变,随后FXR和p300在SHP启动子处的占据增加,导致组蛋白H3在K9/K14处的乙酰化和基因激活。P300还催化FXR的乙酰化并抑制与RXR的异二聚反应,从而导致与启动子分离和转录终止。游离FXR的命运尚未明确。FXR可能被SIRT1去乙酰化,并经历泛素-蛋白酶体降解或与SHP启动子重新结合。因此,FXR的乙酰化和去乙酰化似乎是一个动态过程,以响应禁食和喂养周期中胆汁酸水平的波动。
图4
图4。病理生理学中FXR乙酰化显著升高
在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠和瘦素缺乏型ob/ob小鼠中,FXR乙酰化水平持续升高,并伴随有害基因表达模式和代谢结果。FXR与p300的相互作用高度升高,而FXR与SIRT1及其异二聚体伴侣RXRα的相互作用显著降低。异常的PTM和不适当的FXR/辅因子复合物导致代谢性疾病状态下FXR转录活性和通路的失调。

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引用人

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