Understanding the "lethal" drivers of tumor-stroma co-evolution: emerging role(s) for hypoxia, oxidative stress and autophagy/mitophagy in the tumor micro-environment

doi:10.4161/cbt.10.6.13370

审查

.2010年9月15日；10(6):537-42.

doi:10.4161/cbt.10.13370。 Epub 2010年9月19日。

理解肿瘤-基质协同进化的“致命”驱动因素：缺氧、氧化应激和自噬/有丝分裂在肿瘤微环境中的新作用

迈克尔·P·利桑蒂¹, Ubaldo E Martinez-Outschoorn公司, 芭芭拉·恰瓦里娜, 斯蒂芬诺斯·帕夫利德斯, 戴安娜·惠特克-梅内泽斯, 亚里士多德利斯·齐里戈斯, 阿格涅斯卡·维基维茨, 赵琳, 蕾妮·巴利特, 安东尼·豪威尔, 费德里卡·索蒂亚

附属公司

PMID： 20861671
预防性维修识别码：项目经理3040943
内政部： 10.4161立方英尺10.6.13370

审查

理解肿瘤-基质协同进化的“致命”驱动因素：缺氧、氧化应激和自噬/有丝分裂在肿瘤微环境中的新作用

迈克尔·P·利桑蒂等。癌症生物学治疗. 2010.

.2010年9月15日；10(6):537-42.

doi:10.4161/cbt.10.13370。 Epub 2010年9月19日。

作者

附属

¹美国宾夕法尼亚州费城托马斯·杰斐逊大学Kimmel癌症中心肿瘤医学系杰斐逊干细胞生物学和再生医学中心。michael.lisanti@kimmelcancercenter.org

PMID： 20861671
预防性维修识别码：项目经理3040943
内政部： 10.4161立方英尺10.6.13370

摘要

我们最近提出了一个新的模型来理解肿瘤是如何进化的。为了实现成功的“肿瘤-基质协同进化”，癌细胞在邻近的成纤维细胞和可能的其他基质细胞中诱导氧化应激。肿瘤基质中的氧化应激在有氧条件下模拟缺氧的影响，导致活性氧（ROS）的过度生成。ROS的过量基质生成促使邻近癌细胞开始抗氧化防御，保护它们免受凋亡。此外，基质活性氧过多产生具有“旁观者效应”，导致DNA损伤和邻近癌细胞的非整倍体，这两个特征都是基因组不稳定的标志。最后，ROS驱动的氧化应激在肿瘤微环境中诱导自噬和有丝分裂，导致基质过度产生循环营养物质（包括能量丰富的代谢物，如酮和L-乳酸）。这些回收的营养物质或化学构建块有助于推动癌细胞中的线粒体生物发生，从而促进癌细胞的合成代谢生长（通过能量失衡）。我们还发现酮类和乳酸有助于“刺激”肿瘤生长和癌细胞转移，并可作为癌细胞的化学吸引剂。我们将这一加速肿瘤-基质协同进化的新范式称为“肿瘤细胞代谢的自噬性肿瘤基质模型”。癌相关成纤维细胞中的异型信号激活转录因子HIF1alpha和NFκB，增强缺氧和炎症反应的发生，进一步上调基质室中的自噬程序。通过基质自噬，这种缺氧/炎症反应可能在抗血管生成治疗期间为癌细胞提供新的逃逸机制，进一步加剧肿瘤复发和转移。

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数字

图1
解读肿瘤-基质协同进化：肿瘤细胞代谢的自噬肿瘤-基质模型。癌细胞在邻近的基质成纤维细胞中诱导氧化应激。然后，癌相关成纤维细胞中产生的氧化应激有助于通过随机诱变癌细胞，同时保护癌细胞免受凋亡，并通过自噬为其提供丰富的循环营养素和化学结构块，从而推动肿瘤-基质协同进化。这导致了净能量从自噬肿瘤基质转移到合成代谢的“饥饿”癌细胞。因此，基质氧化应激和自噬作为一种“电池”发挥作用，推动肿瘤-基质协同进化，并为癌细胞中的线粒体氧化代谢提供“燃料”。癌症相关成纤维细胞中A+（阳性），自噬/有丝分裂增加；A−（阴性），上皮癌细胞自噬/有丝分裂减少。AR（resistant）表示由于所需自噬基因（如Beclin1）的基因沉默或缺失，自噬抗性癌细胞成功进化。

图2
人基质成纤维细胞中Cav-1的急性敲除增加了ros的生成，并对线粒体活性产生负面影响。（上部）Cav-1敲除诱导ROS生成。CM-H公司₂用Cav-1 siRNA（右）或对照siRNA（左）处理hTER T成纤维细胞，进行DCFDA染色（绿色）。细胞用Hoechst核染色（蓝色）进行复染。然后立即使用488 nm激发波长对样品进行成像。请注意，Cav-1基因敲除大大促进了活性氧的生成。重要的是，图像是使用相同的曝光设置获取的。原始放大倍率，20倍。（较低）Cav-1敲除降低线粒体活性。用Cav-1 siRNA（右）或对照siRNA（左）处理hTERT-成纤维细胞。然后，用MitoTracker染色（红色）观察具有活性膜电位的功能线粒体。DAPI染色细胞核（蓝色）。注意，短暂的Cav-1敲除大大降低线粒体活性。重要的是，配对图像是使用相同的曝光设置获得的。原始放大倍数，63x。图片是根据参考资料复制的，并获得了许可。

图3
人基质成纤维细胞中Cav-1的急性敲除激活自噬和有丝分裂：对人类乳腺癌的影响。（A） Cav-1的急性丢失增加了自噬标记物的表达。用Cav-1 siRNA或对照（CTR）siRNA处理hTER T成纤维细胞，用Beclin1、BNIP3和BNIP3L抗体固定细胞并进行免疫染色。DAPI用于显示细胞核（蓝色）。重要的是，配对图像是使用相同的曝光设置获得的。原始放大倍数，40倍。注意，急性Cav-1敲除足以显著增加我们检测的所有自噬/有丝分裂标记物的表达水平。（B） BNIP3L在缺乏基质Cav-1的人类乳腺癌基质中高度增加。缺乏基质Cav-1的人乳腺癌样品的石蜡包埋切片用针对BNIP3L的抗体进行免疫染色。然后用苏木精对载玻片进行反染色。注意，BNIP3L在缺乏基质Cav-1的人类乳腺癌的基质室中高度表达。如图所示，原始放大倍数为20倍和40倍。经许可，从参考文献和中复制了图像。

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