Hypoxia increases the dependence of glioma cells on glutathione

doi:10.1074/jbc.M110.161190

.2010年11月26日；285(48):37716-24.

doi:10.1074/jbc。M110.161190。 Epub 2010年9月21日。

缺氧增加胶质瘤细胞对谷胱甘肽的依赖性

Toyin Adeyemi Ogurninu公司¹, 哈拉尔德·索尼默

附属公司

PMID： 20858898
预防性维修识别码：项目经理2988376
内政部： 10.1074/jbc。M110.161190美元

缺氧增加胶质瘤细胞对谷胱甘肽的依赖性

Toyin Adeyemi Ogurninu公司等。生物化学杂志. 2010.

.2010年11月26日；285(48):37716-24.

doi:10.1074/jbc。M110.161190。 Epub 2010年9月21日。

作者

Toyin Adeyemi Ogurninu公司¹, 哈拉尔德·索尼默

附属

¹美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学神经生物学系和胶质生物学医学中心，邮编35294-0021。

PMID： 20858898
预防性维修识别码：项目经理2988376
内政部： 10.1074/jbc。M110.161190美元

摘要

谷胱甘肽（GSH）是一种重要的抗氧化剂，负责维持细胞内氧化还原稳态。随着肿瘤超出其血液供应并变得缺氧，其氧化还原稳态受到一氧化氮和活性氧（ROS）生成的挑战。在胶质瘤中，L-胱氨酸通过L-胱胺酸/L-谷氨酸交换系统x（c）（-）持续输入，是GSH合成的速率限制。我们发现缺氧会导致NO和ROS显著增加，但不会影响胶质瘤细胞的生长。这可以用谷胱甘肽利用率的伴随增加来解释，这伴随着xCT的细胞表面表达、系统x（c）（-）的催化亚单位和L-胱氨酸摄取的增加。当谷胱甘肽合成被谷胱甘肽合成所需的酶抑制剂丁硫氨酸磺酰亚胺（BSO）阻断时，或者当细胞缺乏L-胱氨酸时，生长受到抑制。这些发现表明，胶质瘤细胞在缺氧条件下维持生长对谷胱甘肽的需求增加。因此，限制谷胱甘肽合成的方法，如阻断系统x（c）（-）可被视为放射或化疗的辅助剂。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**核HIF-1α表达增加，以应对2%O₂.** A类，用2%O处理后HIF-1α核表达的代表性印迹₂.B类，四个独立实验的密度分析。采用双向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后分析来确定显著性。**，第页< 0.01; ***,第页< 0.001 (n个= 4).

**图2。**
**缺氧增加谷胱甘肽的利用。** A类,我-常氧（21%O）条件下胱氨酸依赖性谷胱甘肽的合成₂)或缺氧（2%O₂)条件。B类，添加100μ米我-胱氨酸。C类，GSH利用率在排除我-胱氨酸。两个样本t吨测试用于分析IC之间的差异₅₀GSH值和衰减常数(n个= 4).

**图3。**
**胶质瘤细胞的生长依赖于谷胱甘肽。** A类和B类胶质瘤细胞在常压（21%O）下生长₂)或缺氧（2%O₂)条件取决于GSH我-胱氨酸。采用双向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后分析来确定显著性。*，第页< 0.05; ***,第页< 0.001 (n个= 4).

**图4。**
**胶质瘤细胞生长对谷胱甘肽抑制的敏感性增加。** A类和B类100μm BSO对谷胱甘肽合成的抑制米我-常温下胱氨酸（21%O₂)或缺氧（2%O₂)条件(n个= 5).B类，增加了对10μm BSO抑制GSH合成的敏感性米我-常氧或缺氧条件下的胱氨酸(n个= 6).C类，用3 m处理D54-MG细胞米GSHee在常氧或缺氧条件下通过BSO恢复生长抑制(n个= 3). 两个样本t吨测试用于分析IC之间的差异₅₀BSO.***的值，第页< 0.001.

**图5。**
**低氧诱导的ROS和NO。** A类和B类，指示染料CM-H检测到的ROS-和NO-阳性D54-MG细胞的代表性图像₂DCFDA和DAF-FM。胶质瘤细胞在常压（21%O）下生长₂)或缺氧（2%O₂)0和48小时的条件，包括和不包括3m米GSHee公司。*A.1款*和*B.1节*分别对ROS-和NO-阳性D54-MG细胞进行分析。采用双向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后分析来确定显著性。***，第页< 0.001; **,第页< 0.01 (n个= 3).比例尺=50微米。

**图6。**
**GSH通过SAS和S4CPG恢复生长抑制。** A类和B类，抑制系统x_c（c）⁻500μ米S4CPG或SAS常压（21%O₂)或缺氧（2%O₂)条件。1米米GSHee将S4CPG和SAS的生长抑制恢复到对照水平。采用双向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后分析来确定显著性，***，第页< 0.001; **,第页< 0.01; *,第页< 0.05 (n个= 3).

**图7。**
**缺氧增强我-[¹⁴C] 通过系统x摄取胱氨酸_c（c）⁻.** A类，摄取我-[¹⁴C] 正常氧（21%O）培养的D54-MG细胞中的胱氨酸₂)或缺氧（2%O₂)有750μ和无750μ的条件下72小时米SAS。采用双向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后分析来确定显著性，***，第页< 0.001; *,第页< 0.05 (n个= 8).

**图8。**
**缺氧增加D54-MG细胞中xCT的表面表达。** A类和C类，低氧条件下生长的D54-MG细胞的代表性斑点₂)条件并探测xCT。A类，总蛋白；C类，表面蛋白质。B类和D类，四个独立实验的密度分析。B类，总计；D类，表面双向方差分析，然后是Tukey的事后分析，用于确定显著性。*，第页< 0.05 (n个= 4).

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