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.2010年6月；9(6):465-82.
doi:10.1038/nrd3138。

细胞生物能量学作为肥胖治疗的靶点

曾玉华 1, 亚伦·M·塞佩斯, C罗纳德·卡恩
附属公司
审查

细胞生物能量学作为肥胖治疗的靶点

曾玉华等。 Nat Rev药物发现. 2010年6月.

摘要

当能量摄入超过能量消耗时，肥胖就会发生。尽管目前大多数肥胖治疗方法都侧重于减少热量摄入，但最近的数据表明，增加细胞能量消耗（生物能量学）可能是一种有吸引力的替代方法。适应性产热尤其如此，即能量在棕色脂肪线粒体和骨骼肌中以热的形式对外界刺激作出反应的生理过程。在确定控制这些组织发育和功能的因素以及测量成人棕色脂肪的技术方面，最近取得了重大进展。在本文中，我们将这些发展与细胞生物能量学的经典理解相结合，以探索开发针对细胞能量消耗的新型减肥疗法的潜力。

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数字

图1
图1。细胞能量利用
在单个生物体的营养能量摄入中，有一小部分损失在粪便和尿液中；一部分用于生理需要，如生长、怀孕或哺乳；在体力活动中使用可变部分；而摄入的大部分热量用于新陈代谢过程或在产生热量时损失掉。根据产热的功能和组织，产热可进一步分为六类。适应性产热被定义为根据环境温度或饮食调节热量的产生。适应性产热有三个子类。冷暴露导致骨骼肌发抖发热，棕色脂肪发抖不发热。虽然目前的证据并不表明肌肉在不停产热中的作用，但间接证据表明可能存在这种机制。过度进食触发饮食诱导的产热；这也是棕色脂肪的一种功能。
图2
图2。细胞产热的分子机制
（A） 在β肾上腺素能受体（βAR）的刺激下，棕色脂肪细胞的产热增加受到调节，启动信号转导级联反应，产生cAMP并激活PKA，然后激活多种酶，这些酶负责转换大量营养素（碳水化合物（CHO）、脂肪（TAG）、，和蛋白质）转化为线粒体燃料。TCA循环产生质子（H+)以及由NADH和FADH携带到ETC的电子（e），在ETC中质子被输送到线粒体膜间空间，产生电化学梯度（ΔµH+)F使用的0/如果1-ATP酶将势能转化为ATP中的磷酸酐键。同时，电子通过ETC复合体连续传输，直到被O接收2生成H2O.高反应性电子也会导致活性氧，从而导致严重的细胞损伤。TCA还生产CO2作为副产品。呼吸商（RQ）是CO的比率2生产/O2脂肪的摄入量通常在0.7到1.0之间。因此，RQ可以帮助识别线粒体燃料来源。（B） 包括肌肉在内的多个组织通过离子（H）泄漏等非耦合过程产生热量+，纳+，K+，加利福尼亚州2+)通过通道返回其电化学梯度。这里显示的是普遍存在的Na/K ATP酶释放热能和Na+和K+泄漏回来，使这种“徒劳”循环永久化。（C） 肌细胞还可以通过一系列非偶联反应增加产热。神经递质介导的（1）细胞表面Na的开放+通道导致（2）钙释放2+通过赖氨酸受体（RyR）从细胞外来源和（3）肌浆网进入细胞质。该受体的功能障碍导致钙失控2+释放是恶性热疗中发热的基础。钙2+导致肌肉松弛和肌动球蛋白跨桥循环期间ATP水解产生热量。当Ca2+离子被肌浆网钙ATP酶（Ca-ATP酶）泵送回肌浆网。（D） 甘油三酯/脂肪酸循环是涉及肌肉和脂肪组织的“无效”循环的一个例子，其中甘油三酸酯酯化后水解，导致烧伤、癌症恶病质和运动后各种过程中的热量消耗增加。缩写：βAR，β肾上腺素能受体；Ca-ATP酶，C，细胞色素C；CHO，碳水化合物；复合物I，NADH-泛醌氧化还原酶；复合物II，琥珀酸-泛醌氧化还原酶；复合物III，泛醌–细胞色素c氧化还原酶；复合物IV，细胞色素c氧化酶；电子传输链；游离脂肪酸；蛋白激酶A；Q、 泛醌；活性氧；RyR，Ryanodine受体；TAG，三酰甘油；TCA，三羧酸循环；UCP1，解偶联蛋白1
图3
图3。棕色脂肪细胞发育的谱系测定与控制
在这个模型中，我们提出有不同的祖细胞产生预成型与系统性棕色脂肪细胞。虽然表达myf5的祖细胞产生骨骼肌和肩胛间棕色脂肪，但一种独特的myf5阴性组织常驻祖细胞是白色脂肪细胞和全身棕色脂肪细胞的共同前体。功能齐全的棕色脂肪细胞的发育可以分为三个阶段。“承诺期”是指多潜能间充质干细胞向棕色脂肪细胞谱系转化，以响应BMP和FGF等发育线索。“分化期”是指棕色前脂肪细胞经过一系列形态和酶的变化，变成圆形的含脂脂肪细胞。这一过程受许多生长因子和激素调节，并涉及转录级联的激活。“激活期”是指成熟棕色脂肪细胞的最大产热能力被激素或交感神经刺激打开的阶段。
图4
图4。增加产热作为一种减肥疗法的方法
基于生物能量学的当前知识，可以设想四种潜在的治疗方法：（1）增加棕色脂肪与祖细胞的分化，（2）激活棕色脂肪的产热，（3）促进骨骼肌产热：或（4）增加线粒体的一般解偶联。骨骼肌的产热有三种类型：运动性产热、非活动性产热和冷诱导寒战性产热。因此，模仿这些机制的治疗干预措施可能会增加肌肉的产热能力并对抗肥胖。这对运动中身体受限的人或那些遗传上容易肥胖的人尤其有益。所有这些方法都可以应用于开发药物和/或使用针对细胞生物能量学关键途径的天然食品成分的传统制药方法。或者，有一种基于细胞的治疗方法，即在抽脂或活检期间从患者中分离祖细胞，并对其进行操作体外通过用促进BAT分化的因子对其进行处理，或用指定BAT分化基因对其进行转染，然后将这些细胞移植回同一个体，以产生功能性棕色脂肪，帮助消散多余的能量。
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