TDP-43 and FUS/TLS: emerging roles in RNA processing and neurodegeneration

doi:10.1093/hmg/ddq137

审查

.2010年4月15日；19（R1）：R46-64。

doi:10.1093/hmg/ddq137。 Epub 2010年4月15日。

TDP-43和FUS/TLS：在RNA加工和神经变性中的新作用

Clotilde Lagier-Tourenne公司¹, Magdalini Polymenidou公司, 唐·W·克利夫兰

附属公司

PMID： 20400460
预防性维修识别码：项目经理3167692
内政部： 10.1093毫克/日剂量137

审查

TDP-43和FUS/TLS：在RNA加工和神经变性中的新作用

Clotilde Lagier-Tourenne公司等。人类分子遗传学. 2010.

.2010年4月15日；19（R1）：R46-64。

doi:10.1093/hmg/ddq137。 Epub 2010年4月15日。

作者

Clotilde Lagier-Tourenne公司¹, 马格达里尼多聚体, 唐·W·克利夫兰

附属

¹加利福尼亚大学细胞和分子医学系，美国加利福尼亚州拉霍亚92093-6070。

PMID： 20400460
预防性维修识别码：项目经理3167692
内政部： 10.1093/hmg/ddq137

摘要

肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）是临床和病理重叠的神经退行性疾病。作为ALS和FTLD病因的交易反应DNA-结合蛋白（TDP-43）和肉瘤融合/脂肪肉瘤易位（FUS/TLS）突变的里程碑式发现，加上这些蛋白的异常聚集，为多种神经退行性疾病的潜在发病机制开创了一种新的范式。TDP-43和FUS/TLS都是RNA/DNA结合蛋白，具有显著的结构和功能相似性。它们与ALS和其他神经退行性疾病的联系使研究工作重新定向，以了解RNA加工调控在神经元退行性变中的作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
ALS和FTLD患者的TDP-43和FUS/TLS突变。在散发性和家族性ALS患者以及罕见的FTLD患者中，TDP-43中已发现38个显性突变，大多数位于C末端富含甘氨酸区域。除了截断突变TDP-43外，其他都是错义突变^Y374倍（上面板）。在家族性和散发性ALS患者以及罕见的FTLD患者中，FUS/TLS中已鉴定出30个突变（R514S和G515S发现于顺式). 大多数突变集中在最后17个氨基酸和富含甘氨酸的区域（下表）。NLS，核定位信号；NES，核出口信号。域的定义依据网址：http://www.uniprot.org和http://www.cbs.dtu.dk/services/NetNES.

**图2。**
TDP-43和FUS/TLS的拟议生理作用。(A类)概述RNA从转录到翻译或降解的主要步骤。(B类)TDP-43结合启动子区域中富含TG的单链元件，从而阻断下游基因的转录[如HIV（38）和小鼠SP-10基因（132150）的TAR DNA所示]。(C类)FUS/TLS与TFIID复合体内的TBP相关，表明其参与一般转录机制（-159）。(天)为了应对DNA损伤，在细胞周期蛋白D1的启动子区域招募FUS/TLS(*CCND1号机组*)通过正反义非编码RNA（ncRNAs）并抑制*CCND1号机组*转录（145）。(电子)TDP-43在交替剪接外显子之前的内含子区域中结合一条UG轨道，并增强其排除作用[如CFTR（38，40，96130131160）和载脂蛋白a-II（161）所示]。(F类)FUS/TLS被鉴定为剪接体（-170）的一部分(**G公司**)研究表明，通过与下游内含子上的结构调控元件的间接结合，可以促进H-ras mRNA中的外显子包含（177）。(**H（H）**)这两种蛋白质都是在与Drosha的复合物中发现的，这表明它们可能参与了miRNA的加工（183）。(我)TDP-43和FUS/TLS都在细胞核和胞质溶胶之间穿梭（134142）(J型)在SG中与mRNA和其他RNA结合蛋白（、、、–204）形成复合物。(**K（K）**)TDP-43和FUS/TLS都参与mRNA向树突棘和/或轴突末端的转运，在那里它们可能促进局部翻译（-189191）。此类货物转录物的示例包括TDP-43的低分子量NFL（51208）和FUS/TLS的肌动蛋白稳定蛋白Nd1-L（147）。

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