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.2010年2月；33(2):67-75.
doi:10.1016/j.tins.2009.11.003。 Epub 2009年12月4日。

mTOR信号：处于可塑性、记忆和疾病的十字路口

查尔斯·霍弗 1, 埃里克·克伦
附属公司
审查

mTOR信号：处于可塑性、记忆和疾病的十字路口

查尔斯·霍弗等。 神经科学趋势. 2010年2月.

摘要

雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点是一种参与翻译控制和持久突触可塑性的蛋白激酶。mTOR是两种多蛋白信号复合物mTORC1和mTORC2的核心成分，根据其独特的组成和底物可以相互区分。尽管大多数将mTOR功能与突触可塑性联系起来的证据来自使用雷帕霉素的研究，但对转基因小鼠的研究也表明，mTOR将受体与翻译机制结合，以建立持久的突触变化，这是更高阶大脑功能的基础，包括长期记忆。最后，mTOR信号级联的扰动似乎是人类神经疾病的常见病理生理学特征，包括精神发育迟滞综合征和自闭症谱系障碍。

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数字

图1
图1。mTOR结构
雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点是大型多结构域蛋白。mTOR的N端部分包含20个以上H（H）untingtin、，E类延展系数3，A类PP2A亚单位，T型OR1（HEAT）重复。这些HEAT重复序列形成一个大的螺旋二级结构，提供与mTOR复合体成员的蛋白质相互作用活性（虚线），如调节相关蛋白与TOR（猛禽）和Rapamycin不敏感伴侣TOR（Rictor）。mTOR的C末端部分包含几个重要的域。第一个是F类RAP（FKBP12-雷帕霉素相关蛋白）/TOR），A类TM，（共济失调-扩张），T型RRAP（反式激活/转化域相关蛋白）域。FAT结构域是PIKK家族成员中的一个保守结构域。第二个FAT结构域（FATC）位于mTOR的远端C末端。两个FAT结构域都是mTOR催化功能所必需的。与FAT结构域相邻的是FKBP12-雷帕霉素结合（FRB）结构域。该结构域由FKBP12-雷帕霉素复合物结合，是mTOR和与雷帕霉素结合的FKBP家族成员之间相互作用的位点。FRB还参与mTOR和其他mTORC成员之间的相互作用，包括（猛禽）和富含大脑的Ras-homolog（Rheb）。催化或激酶（KIN）结构域两侧是FAT结构域，编码mTOR的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。在KIN结构域内是一个有时被称为负调控结构域（NRD）的区域，它包含磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基，并参与mTOR活性的调控。苏氨酸2246被AMPK和S6K靶向，丝氨酸2448是Akt和S6K的靶向，而丝氨酸2481是mTOR的自催化靶向。
图2
图2。mTORC1和mTORC2的上游和下游信号
神经受体和通道（NMDAR、Trk-B、mGluR D1R和D2R）激活下游信号通路，导致mTORC1激活。神经元中调节mTORC2活性的上游信号传导目前尚不清楚。mTORC1活性在神经元的躯体和树突上调节几个下游翻译效应器（S6K、4E-BP、eEF2K）。mTORC2可直接（S2448）或间接（Akt、cPKC、S6K）调节mTORC1的活性。mTORC1底物（S6K）可以磷酸化Rictor，从而实现两种TORC复合物之间的串扰。mTORCs调节几个关键的神经元代谢，包括翻译、细胞骨架结构、蛋白质稳定性和信号转导。使用的缩写：Akt/蛋白激酶B（Akt/PKB）、脑源性神经营养因子（BDNF）、常规蛋白激酶C（cPKC）、多巴胺受体1型（D1R）、多巴胺受体2型（D2R）细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、真核起始因子4E-结合蛋白（4E-BP）、，真核延长因子2激酶（eEF2 K）、FK506结合蛋白12（FKBP12）、Gq个-蛋白质（Gq），胰岛素反应元件（IRS），哺乳动物第13秒致命（mLST8）、代谢型谷氨酸受体（mGluR）、雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、mTOR复合物1（mTORC1）、mMOR复合物2（mTORC 2）、磷脂肌醇依赖性激酶1（PDK1）、富含脯氨酸的Akt/PKB底物40 kD（PRAS40）、用rictor观察到的蛋白质（Protor）、，与TOR（猛禽）相关的调节相关蛋白，脑中富含的Ras同源物（Rheb），mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣（Rictor），p90核糖体S6K激酶2（Rsk2），SAPK（Sin1），p70 S6激酶（S6K），血清和糖皮质激素诱导激酶（SGK），酪氨酸受体激酶B（TrkB）结节性硬化复合物1和2（TSC1/2）。T=苏氨酸，S=丝氨酸（数字表示磷酸化残基），红色（P）表示抑制调节；绿色（P）表示刺激调节。
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