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.2009年12月1日；19（22）：R1046-52。
doi:10.1016/j.cub.2009.09.058。

mTOR在脂质生物合成中的新作用

马修·拉普兰特 1, 大卫·M·萨巴蒂尼
附属公司
审查

mTOR在脂质生物合成中的新作用

马修·拉普兰特等。 当前生物. .

摘要

脂质生物合成对维持细胞内环境稳定至关重要。细胞产生的脂质（甘油脂质、脂肪酸、磷脂、胆固醇和鞘脂）被用作能量来源/储备、膜生物合成的基石、合成各种细胞产物的前体分子和信号分子。脂质合成或加工缺陷导致许多疾病的发生，包括肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和癌症。过去几年发表的研究表明，雷帕霉素（TOR）是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在调节细胞生长中起重要作用，其靶点通过各种机制控制脂质生物合成。在这里，我们回顾了这些发现，并简要讨论了它们与人类健康和疾病的潜在相关性。

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图1
图1。mTOR信号通路概述
mTOR激酶使两个被称为mTORC1和mTORC2的特征蛋白质复合物成核。mTORC1由5个亚基组成：（i）mTOR催化亚基，（ii）Raptor，（iii）mLST8，（iv）PRAS40和（v）Deptor。mTORC2复合物包含6种蛋白质（i）mTOR、（ii）Rictor、（iii）mSin1、（iv）Protor-1、（v）mLST8和（vi）Deptor。mTORC1对营养物质敏感，被FKBP12-雷帕霉素抑制。参与调节mTORC1活性的最重要传感器之一是TSC，它是由TSC1和TSC2组成的异二聚体。TSC1/2作为一个GTPase GAP，用于小的Ras-related GTPase，Rheb。Rheb的活性GTP结合形式直接与mTORC1相互作用以刺激其活性。作为Rheb-特异性GAP，TSC1/2通过将Rheb转化为其非活性GDP-结合状态来负调控mTORC1信号。用生长因子刺激细胞可激活Akt、Erk和Rsk，从而使TSC失活并促进Rheb活化。Akt激活还通过磷酸化mTORC1的负调控因子PRAS40促进mTORC2活性。相反，低氧和能量缺乏诱导Redd1和AMPK激活TSC1/2并下调mTORC1信号。氨基酸对mTORC1的激活由Rag GTPase调节，并且独立于TSC1/2。生长因子或氨基酸激活mTORC1可通过磷酸化S6K1和4EBP促进蛋白质合成。mTORC1对S6K1的高激活诱导了一个反馈抑制环，其中S6K1通过促进IRS-1的磷酸化和降解来减少生长因子信号。mTORC2被生长因子激活并调节许多AGC激酶（Akt、SGK1、PKC-α），在控制细胞生存、代谢和细胞骨架组织中发挥关键作用。该复合物对FKBP12-雷帕霉素不敏感，但被新表征的mTOR抑制剂Torin1抑制。蛋白激酶B；AMPK，AMP-活化蛋白激酶；Deptor，含有DEP结构域的与mTOR相关的蛋白质；细胞外信号调节激酶；雷帕霉素细胞内受体FKBP12；GAP、GTPase激活蛋白；IRS-1，胰岛素受体底物-1；mLST8，Sec13蛋白8对哺乳动物致命；mSIN1，哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白PKC-α，蛋白激酶C-α；PRAS40，富含脯氨酸的Akt底物40kDa；Protor1，用rictor-1观察到的蛋白质；猛禽，mTOR的调节相关蛋白；Redd1，DNA损伤反应的转录调控-1；脑中富含Rheb、Ras同源物；雷帕霉素不敏感的mTOR伴侣；核糖体S6激酶；血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1；S6K1，p70核糖体S6激酶1；TSC1/2，结节性硬化综合征1和2；4EBPs、真核起始因子4E结合蛋白。
图2
图2。mTORC1推广从头开始通过激活SREBP-1进行脂肪生成
mTORC1对生长因子的激活可诱导许多有利于细胞生长和增殖的合成代谢过程。除了通过磷酸化S6K1和4EBP促进蛋白质合成外，mTORC1还控制从头开始通过调节SREBP-1的激活状态进行脂质合成。具体而言，生长因子激活Akt、Erk和Rsk，从而诱导TSC1/2磷酸化并导致mTORC1激活。Akt还通过PRAS40的磷酸化直接促进mTORC1的作用。激活后，mTORC1通过一种尚待确定的机制促进SREBP-1的裂解。然后，SREBP-1的裂解形式转移到细胞核，在那里它诱导许多成脂基因的表达，包括ACC、ACLY、FASN、GPAT、GK和SCD1。导致Ras和胰岛素信号通路过度激活的抑癌基因或癌基因突变在癌症中常见，并被认为通过诱导包括脂质生物合成在内的许多合成代谢过程来促进细胞生长和增殖。通过激活SREBP-1诱导脂肪生成，通过提供膜合成所需的脂质促进癌症进展。mTORC1促进SREBP-1活化的事实表明，该蛋白复合物可能通过将生长因子信号传递给脂质合成，在癌细胞生长/增殖中发挥中心作用。ACC，乙酰辅酶A羧化酶；ACLY，酰基辅酶A裂解酶；脂肪酸合成酶；内质网；SCD-1，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1；GPAT，甘油-3-磷酸酰基转移酶；GK，葡萄糖激酶；GLUT4，葡萄糖转运蛋白4；生长因子受体结合蛋白2；NF-1，1型神经纤维瘤病；PDK1，磷脂酰肌醇依赖性激酶1；10号染色体上PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物缺失；索斯，七人之子；固醇调节元件结合蛋白1的核形式nSREBP-1；TCA循环、三羧酸循环。
图3
图3。mTORC1通过多种机制促进脂肪生成和脂肪细胞维持
许多证据表明，mTORC1通过激活PPAR-γ（一种控制脂肪酸摄取、合成、酯化和储存的众多基因表达的核受体）来控制脂肪生成。尽管mTORC1对PPAR-γ的调节涉及许多机制。mTORC1的激活诱导4E-BPs的磷酸化，进而释放eIF4E并增加C/EBP-α和-δ的翻译，这是建立脂肪级联所需的关键成分。已知C/EBP-δ可驱动C/EBP--α和PPAR-γ的表达，并触发前馈环路的激活，在前馈环路中，这两种转录因子相互诱导其表达。当产生足够水平的PPAR-γ蛋白时，这种转录因子通过诱导许多脂肪生成基因的表达来促进脂肪生成和脂质合成。mTORC1对SREBP-1的切割也可能通过直接促进甘油三酯的合成和促进PPAR-γ内源性配体的产生而促进脂肪增生的诱导。需要更多的工作来确定是否SREBP-1依赖性PPAR-γ配体的产生在mTORC1激活PPAR-β中起重要作用。脂蛋白1是一种磷脂酸磷酸酶，通过促进甘油三酯的合成和作为PPAR-γ的辅助激活剂，在脂肪生成中发挥关键作用。脂蛋白1在胰岛素和氨基酸的作用下以雷帕霉素敏感的方式磷酸化。由于雷帕霉素可以抑制某些细胞类型中的mTORC2活性，目前尚不清楚脂蛋白1是否是mTORC1或mTORC2.的直接底物。mTOR介导的脂蛋白1磷酸化的生物学意义尚待确定。
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