Lipid and glycolipid antigens of CD1d-restricted natural killer T cells

doi:10.1016/j.smim.2009.10.003

审查

.2010年4月；22(2):68-78.

doi:10.1016/j.sim.2009.10.003。 Epub 2009年11月27日。

CD1d-限制性自然杀伤T细胞的脂质和糖脂抗原

Manjunatha M Venkataswamy先生¹, 史蒂文·波塞利

附属公司

PMID： 19945296
预防性维修识别码：项目经理2837800
内政部： 2016年10月10日/j.smim.2009年10月03日

审查

CD1d限制性自然杀伤T细胞的脂质和糖脂抗原

Manjunatha M Venkataswamy先生等。 Semin免疫学. 2010年4月.

.2010年4月；22(2):68-78.

doi:10.1016/j.smim.2009.10.003。 Epub 2009年11月27日。

作者

Manjunatha M Venkataswamy先生¹, 史蒂文·波塞利

附属

¹美国纽约州布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院微生物与免疫学系，邮编：10461。

PMID： 19945296
预防性维修识别码：项目经理2837800
内政部： 2016年10月10日/j.smim.2009年10月03日

摘要

尽管CD1d-限制性NKT细胞的抗原受体库相对有限，但其识别的脂质和糖脂抗原范围却惊人地不同。最近对天然和合成CD1d提呈抗原的研究提供了越来越详细的图片，说明这些脂质和糖脂的特定结构特征如何影响其向NKT细胞提呈的能力并刺激其多种免疫功能。特别是对于α-半乳糖基神经酰胺的合成类似物（这是最近密集调查的焦点），越来越清楚的是，设计能够精确控制NKT细胞特异免疫活性的糖脂抗原可能是可行的。NKT细胞抗原结构-活性关系机制的新细节将大大有助于设计和生产免疫调节剂，以精确操纵NKT淋巴细胞及其影响的免疫系统的许多其他成分。

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数字

图1
原型合成iNKT细胞抗原KRN7000的结构，它是一种αGalCer，具有C26:0酰胺连接的酰基链和C18饱和植物鞘氨醇碱。盒状区域显示了经过系统修饰以产生这种有效iNKT细胞抗原类似物的关键结构成分。

图2
具有iNKT细胞激活特性的KRN7000鞘氨醇链类似物的四个示例。OCH是一种Th2-细胞因子偏倚iNKT细胞激活剂，与KRN7000相比，其具有明显截短的C9植物鞘氨醇和稍短的N-酰基链（C24:0）。C13是截短鞘氨醇衍生物的一个例子，其中加入芳香环可提高iNKT细胞激活效力。三唑8有一个24碳烷基链，通过三唑环与类鞘氨醇碱相连，这是一个高度稳定的刚性连接单元，模拟了酰胺键的拓扑和电子特征。RCAI-18演示了反式-2，4-二烷基化氮杂环丁烷环可以结合在神经酰胺部分中以限制灵活性，同时保留刺激iNKT细胞反应的能力。参考文献见正文。

图3
KRN7000的代表性N-酰基链类似物的结构。（A）显示了五个糖脂诱导Th2-偏置iNKT细胞反应的例子。尽管结构差异很大，但它们都含有酰基链修饰，从而增加了极性，例如不饱和度、链截断或氧原子的并入。（B）一种高活性类似物的例子，其中酰基链由芳香环终止。据报道，此类化合物是有效的iNKT细胞激活剂，并被建议支持更偏向Th1的细胞因子反应。参考文献见正文。

图4
KRN7000的代表性碳水化合物和糖苷键衍生物的结构。（A）基于糖苷键取代的衍生物，包括KRN7000的原始C糖苷（带有亚甲基单元（-CH）的α-C-GalCer₂-)取代糖苷键中的氧，以及GCK109，它是α-C-GalCer的高活性E-烯烃连接类似物。（B）以碳水化合物修饰为基础的衍生物，用α-连接的葡萄糖、双半乳糖（Gal（α1→6）αGalCer）或与6'-脲基-6'脱氧-αGalCher连接的1-萘基取代半乳糖。（C）一种以苏糖醇神经酰胺为代表的活性非糖苷衍生物。参考文献见正文。

图5
αGalCer类似物刺激偏置细胞因子反应的机制模型。αGalCer类似物，如KRN7000（以红色显示）产生由Th1和Th2型细胞因子组成的混合细胞因子反应的细胞因子在与细胞外脂质载体蛋白（如ApoE）结合后被内吞，并在细胞内装载到CD1d中，该过程由低pH值和脂质转移蛋白（如GM2激活蛋白（GM2A））的存在促进和皂苷。这些细胞内生成的CD1d-脂质复合物被转运到质膜上的脂筏微域，激活强烈且持续的iNKT细胞反应，其特征是Th1和Th2型细胞因子与显著且持续的IFNγ生成的混合物。注意，在这种情况下产生的大多数IFNγ很可能不是活化的iNKT细胞的直接产物，而是由NK细胞的二次活化产生的。相反，快速加载到表面CD1d中的糖脂（以绿色显示）可激活iNKT细胞，诱导以Th2型细胞因子为主的反应，而不会刺激IFNγ或其他促炎Th1型细胞因子的长时间分泌。这种类型的糖脂从晚期内体和溶酶体中的CD1d中卸载，因此含有这些糖脂的细胞内复合物被抑制形成，因此不会被转运到质膜脂筏中。TGN，跨高尔基网络；内质网。有关更详细的解释和参考，请参阅正文。

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