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.2009年10月14日；29(41):12768-75.
doi:10.1523/JNEUROSCI.3355-09.2009。

了解DISC1在精神疾病和正常发育过程中的作用

尼古拉斯·J·布兰登 1, J柯斯蒂·米勒, 卡斯滕·科思, 榛子筛, 卡伦·辛格, 阿基拉·萨瓦
附属公司
审查

了解DISC1在精神疾病和正常发育过程中的作用

尼古拉斯·J·布兰登等。 神经科学. .

摘要

精神分裂症的生物学是复杂的，有多种假说（多巴胺、谷氨酸、神经发育）被很好地支持为该疾病的基础。以风险因素“精神分裂症1型中断”（DISC1）为中心的途径可能能够解释和统一这些不同的假设，并将成为本次小症状预览的主题。近十年前，在一个与主要精神疾病相关的苏格兰大家族中，它最初被确定为易位断点的中心，我们开始对其在疾病病因中的功能和作用获得可信的见解。本预览将重点介绍当前DISC1研究的一些令人兴奋的领域，这些领域揭示了DISC1在正常大脑发育和疾病状态中的作用。这些不同的线索将提供DISC1领域的及时和令人兴奋的概述，以及它在促进我们对精神疾病的理解和开发新疗法方面的潜力。

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数字

图1。
图1。
显示平衡易位遗传（1；11）（q42；q14.3）和家族内临床诊断的苏格兰家族谱系[改编自Blackwood等人（2001），图1]。易位（携带者用红色箭头表示）与一系列主要精神疾病相关，包括精神分裂症、双相情感障碍和严重抑郁症。
图2。
图2。
描述DISC1的装配和错误装配如何调节其功能的可能场景的图表。值得注意的是，用于生成此图的实验数据是在不同的体内和在体外系统和在很大程度上是通过（C末端）DISC1片段获得的；该图的目的是生成可测试的假设，而不是描述DISC1生理学的完整画面。
图3。
图3。
斑马鱼DISC-1蛋白功能的下调导致大脑异常和轴突发生受损。在一到两个细胞期注射两个靶向剪接位点的反义吗啉修饰寡核苷酸（MO）。D1 MO位于外显子1和2之间，消融所有功能性DISC-1蛋白，而D2 MO则位于外显字8和9之间，产生截短蛋白。受精后24小时，在4-6个独立实验中对胚胎进行分析，每个实验至少有100个胚胎。将荧光染料罗丹明-右旋糖酐微量注射到活体麻醉胚胎的后脑室内后，可以观察到脑室。A–D，DISC1吗啉1（D1MO）注射胚胎显示两种表型之一。D1MO轻度表型显示脑室缩小，形态正常(A类)体节和头部的缺陷(B类). D1MO强表型显示大脑异常(C类)没有尾巴形成(天).E类,F类对照组注射吗啉（CMO）的胚胎表现为野生型表型。克,H（H），注射D2MO的胚胎显示后脑和中脑心室减少(克)以及缩小和弯曲的尾巴(H（H）). f、 前脑；m、 中脑；h、 后脑；星号，耳泡。I–K型D1和D2变体中的异常轴突生长，用抗乙酰化微管蛋白对分化神经元进行染色。后脑背视图如图所示。我，控制动物。J型，D1MO注射胚胎中轴突生长强烈减少且无组织。K（K），D2MO注射胚胎中轴突的减少。
图4。
图4。
DISC1通过Wnt/β-catenin信号调节神经发生。在典型Wnt信号传导期间，由于GSK3β介导的磷酸化作用，β-catenin在细胞液中的水平保持在较低水平，该磷酸化作用以β-catentin为降解目标。在Wnt配体存在的情况下，受体复合体和下游信号机制参与，导致β-catenin的积累和Wnt依赖基因的转录增加。在胚胎和成人神经祖细胞中，DISC1直接结合并抑制GSK3β的功能，从而增加胞浆β-catenin浓度，并作为Wnt信号的正向调节器发挥作用。DISC1的这一功能类似于Akt和Lithium（用于治疗情绪障碍），也可以抑制GSK3β，表明该途径在精神疾病中起着重要作用。
图5。
图5。
位于中心体的DISC1。目前已知DISC1与许多定位于中心体的蛋白质结合，包括nudE核分布基因E同源物(A.鸟巢)-如1（NDEL1）、中心粒周围物质1（PCM1）和Bardet-Biedl综合征蛋白（BBS）。DISC1与动力蛋白运动复合体和中心体一起锚定这些分子，调节微管组织。值得注意的是，这些位于中心体的DISC1相互作用物中有几个本身就有可能成为重大精神疾病的遗传风险因素。
图6。
图6。
突触的DISC1模型。多项证据表明，DISC1是兴奋性突触的突触后密度（PSD）的一个组成部分，并调节其形式和功能。DISC1的作用可能是通过一系列蛋白质相互作用伙伴介导的。DISC1和PSD蛋白Kalirin-7（kal-7）以及Traf-和nck-相互作用激酶（TNIK）复合体的功能目前正在详细阐述中。Kal-7和TNIK都调节肌动蛋白细胞骨架，但目前尚不清楚这两种复合物是以共同的途径作用还是相互独立作用。
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