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.2009:88:63-101.
doi:10.1016/S0070-2153（09）88003-4。

霍克斯特异性对辅因子和合作者的独特作用

理查德·斯曼 1, 凯瑟琳·莱利, 罗希特·乔希
附属公司
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霍克斯特异性对辅因子和合作者的独特作用

理查德·斯曼等。 当前顶尖开发人员生物. 2009.

摘要

Hox蛋白因在体内执行高度特异的功能而广为人知，但我们对这些引人入胜的蛋白质调控基因的分子机制的理解却落后了。这篇综述的前提是，要理解任何转录因子对基因的调控，就需要解剖它们所作用的顺调控元件。考虑到这一目标，我们回顾了有关Hox蛋白基因调控的概念和想法，并将其应用于已在文献中验证的直接调控的Hox顺调控元件的精选列表。我们对这些元素中Hox结合位点的分析表明了一些新的概括。我们区分了Hox辅因子（与Hox蛋白协同结合DNA从而帮助DNA-结合位点选择的蛋白质）和Hox合作者（与Hox-靶向顺调控元件平行结合并决定基因调控的符号和强度的蛋白质）。最后，我们总结了通过检查Hox-cofactor-DNA复合物的五种X射线晶体结构得出的见解。总之，这些分析揭示了Hox蛋白如何调节基因表达的巨大灵活性，也许可以解释为什么这些因素在动物界的形态多样性进化中起着核心作用。

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图3.1
图3.1
Hox特异性的两个重要步骤。原则上，Hox特异性可分为两个单独的步骤。第一步是Hox蛋白与DNA结合，这可以在有或无协同结合辅因子的情况下发生。第二步涉及招募其他因素，即霍克斯合作者顺式-监管要素。这些因子的招募可能取决于它们之间的接触以及它们与Hox-辅因子复合体之间的DNA和/或蛋白质接触。这是招募这些合作者，我们认为这取决于整个体系结构顺式-调控元件（包括Hox结合位点的细节）最终决定转录调控的标志。
图3.2
图3.2
的比较在体外和体内Hox-binding站点首选项。所示为LOGO图，总结了大多数旁系同源物的Hox结合位点偏好。左边的列列出了使用细菌1-杂交（B1H）方法（Noyes）识别的结合位点生成的LOGO等。, 2008). 右侧的列列出了使用体内表3.1中的结合位点。为了生成这些LOGO，我们使用CONSENSUS（作为目标浏览器的一部分；http://luna.bioc.columbia.edu/Target_Explorer网站/)以生成位置权重矩阵（PWM）。使用phiSITE转换服务器将最大化“AT”序列对齐的PWM转换为Transfac格式(http://www.phisite.org/main/index.php？nav=home网站). enoLOGOS公司(http://chianti.ucsd.edu/cgi-bin/enologos/enologus.cgi/)然后使用核苷酸频率为Y（Y）-轴。用于生成每个LOGO的结合位点数量如下：Labial:31（B1H），17(体内); Dfd:24（B1H），17(体内); 紧急停堆：34（B1H），12(体内); Antp:19（B1H），16(体内); Ubx:20（B1H），57(体内; 如果省略了来自Antp-P2元件的30个位点，则所得到的LOGO仅受到微妙的影响）；Abd-A:23（B1H），39(体内); 和AbdB:21（B1H），49(体内).
图3.3
图3.3
三种类型的Hox靶基因。“Paralog-specific”Hox靶基因是那些仅受单个Hox Paralog唯一调控的基因，例如福卡由Scr。“半paralog-specific”Hox靶基因是由Hox paralog的一小部分共享的那些基因，例如抑制Dll（深蓝色）通过腹部Hox蛋白Ubx、Abd-A和Abd-B（图示为Dll304型胚胎增强因子）。“一般性”霍克斯靶基因是那些受大多数或全部霍克斯副基因调控的基因，例如在果蝇属理想情况下，此分类应适用于个人顺式-调节元件，而不是整个基因，以允许同一基因可能属于这些类别中的多个类别（在两个不同的组织或发育时期）。对于福卡和Dll（深蓝色），具体顺式-已确定符合“特定段落”和“半特定段落”标准的监管要素。相比之下顺式-作为“一般”Hox目标的监管要素尚未确定，因此仍处于假设状态。
图3.4
图3.4
PBC-Hox-DNA复合物的共同和独特特征。（A） 共识PBC-Hox结合位点有PBC半位点（通常为TGAT或AGAT，蓝色）和Hox半位点（典型为NNATNN，红色）。显示了在所有五个PBC-Hox晶体结构中观察到的小槽（Arg5）和大槽（Asn51）触点。N个2-3反映了与“AT”接触的PBC和Hox-Asn51通常相隔2个碱基，但也观察到了3个碱基的间距。（B） -（F）五种现有PBC-Hox-DNA晶体结构概述。在所有示例中，PBC蛋白质（对于大多数示例，仅其同源结构域）显示为蓝色表面。Hox蛋白包括YPWM基序（Hoxb1中为FDWM，Hoxa9中为ANWL）、连接子和同源结构域，如图所示进行彩色编码。仅显示YPWM、连接器和N端子臂周围的侧链；同源域螺旋和环以卡通格式显示。YPWM基序中的Trp（W）在所有情况下均为红色，以表明其与PBC同源域中TALE基序的保守相互作用。在所有情况下，Hox N端臂的Arg5都在小槽中观察到（黑色箭头）。仅在两种情况下（C；Exd-Scr绑定到250法郎和F；结合到一致序列的Pbx-Hoxa9）是额外观察到的N末端臂和连接子区域；这些区域在其他三个结构中是无序的。这些结构中的DNA序列显示在结构下方，PBC和Hox半位点用彩色编码。这些图像是使用PyMol生成的；这些结构的PDB登录号为（B）1B72、（C）2R5Z、（D）2R5 Y、（E）1B8I和（F）1PUF。
图3.5
图3.5
Hox蛋白和DNA小凹槽之间的相互作用。所示为PBC-Hox-DNA复合物X射线晶体结构的图像，仅聚焦于小凹槽（显示为灰色表面）和N末端臂/连接体残基的氨基酸侧链之间的相互作用。左侧图像（A、C、E）从顶部看小凹槽；右侧图像（B、D、F）沿次要凹槽的轴进行查看。（A，B）与250法郎反对的论点共识绑定站点。在小槽中只观察到来自N端的Arg5。（C，D）Exd-Scr绑定到fkh250体内结合位点。相比之下250法郎反对的论点除Arg5外，在小凹槽中还观察到Arg3（来自N末端臂）和His-12（来自连接器）的结构。还要注意250法郎结构看起来比250法郎反对的论点结构（比较B和D）。见乔希等。（2007）了解详细信息。（E、F）。在Pbx-Hoxa9结构中，观察到一个额外的N末端臂残基Arg2和Arg5。Hoxa9连接器异常短（四个残基），没有一个插入到次要凹槽中。详见LeRonde-LeBlanc和Wolberger（2003）。
图3.6
图3.6
两层Hox-DNA结合特异性。Hox蛋白通过两种水平的蛋白-DNA接触结合DNA。由Arg5（N末端臂）和Ile47、Gln50、Asn51、Met54（第三螺旋）构成的DNA接触被所有Hox蛋白用于结合富含“AT”的DNA序列（“普通”Hox-DNA接触），但不善于区分Hox paralogs。在辅因子（如PBC蛋白）的帮助下，副基因特异性DNA接触由连接子和N末端臂残基介导。“一般的”DNA接触在DNA主槽中形成氢键。“Paralog-specific”DNA接触可以读取DNA结构，例如Exd-Scr中的狭窄小凹槽-250法郎结构。
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