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.2009年5月15日；23(10):1183-94.
doi:10.1101/gad.1779509。

Cisd2缺乏导致小鼠过早衰老并导致线粒体介导的缺陷

陈一凡 1, 郑恒高, 陈亚婷, 王致皓, 吴佳育, 蔡清彦, 刘福钦, 楚文阳, 魏耀挥, 徐明达, 蔡世峰（Shih-Feng Tsai）, 蔡亭芬
附属公司

Cisd2缺乏导致小鼠过早衰老并导致线粒体介导的缺陷

陈一凡等。 基因开发. .

摘要

CISD2是Wolfram综合征2（WFS2）的致病基因，是一个以前没有特征的新基因。值得注意的是，CISD2基因位于人类第4q号染色体上，这是长寿的遗传成分。这里我们首次表明CISD2参与哺乳动物寿命控制。小鼠Cisd2缺乏会导致线粒体断裂和功能障碍，并伴有自噬细胞死亡，这些事件先于神经和肌肉退化的两种最早期表现；总之，它们导致了一组暗示过早衰老的表型特征。我们的研究还表明，Cisd2主要定位于线粒体，线粒体退化似乎具有直接的表型后果，从而触发Cisd2基因敲除小鼠的加速衰老过程；此外，线粒体退化随着年龄的增长而加剧，自噬与早衰表型的发展平行增加。此外，我们的Cisd2敲除小鼠研究提供了强有力的证据，支持早期的临床假设，即WFS部分是线粒体介导的疾病；特别地，我们认为CISD2突变导致人类线粒体介导的WFS2紊乱。因此，该突变小鼠为Cisd2蛋白功能的机制研究提供了一个动物模型，并有助于对WFS2的病理生理学理解。

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数字

图1。
图1。
老年人体重减轻、寿命缩短、眼部和皮肤老化症状Cisd2公司−/−老鼠。(A类)不同基因型的生长曲线。(B类)生存率下降Cisd2公司−/−老鼠。(C)突出的眼睛和突出的耳朵Cisd2公司−/−老鼠。(D类)Cisd2公司−/−小鼠在6个月大时失明。(E类)通过组织学检查分析角膜混浊情况。Masson三色染色显示角膜外瘢痕组织中有碎屑沉积。(F类)早期的色素脱失和白发出现在头顶和肩膀上。这张代表性的照片是在12个月大的时候拍摄的Cisd2公司−/−女性。(G公司)毛囊萎缩Cisd2公司−/−小鼠经Masson三色染色证实。(H（H）)头发中含有头发的毛囊密度降低Cisd2公司−/−将小鼠与野生型皮肤进行比较。(我,J型)12个月龄野生型和Cisd2公司−/−小鼠。这个Cisd2公司−/−皮肤表现为表皮增生，毛囊萎缩，皮下脂肪和肌肉减少，真皮厚度增加。(K（K）)野生型和野生型组织切片的皮下肌肉组织、脂肪组织和真皮的定量顺时针方向2−/−皮肤。(*)对<0.05被认为具有统计学意义。
图2。
图2。
骨骼和肌肉异常以及胸部容积减少Cisd2公司−/−老鼠。(A类)12周龄股骨小梁的显微CT成像。小梁厚度在Cisd2公司−/−鼠标。(B类)采用DEXA分析骨量减少。8周龄时检测到股骨密度下降顺时针方向2−/−老鼠。在24周龄时，也检测到股骨密度下降Cisd2公司+/−24周龄时，小鼠的表型变得更加严重Cisd2公司−/−老鼠。(C)野生型小鼠和Cisd2公司−/−16周龄小鼠。这个Cisd2公司−/−小鼠表现出脊柱后凸（脊柱弯曲）表型。(D类)显微CT扫描可以对胸脊柱进行三维重建。(E类)明显的后凸畸形导致Cisd2公司−/−小鼠与野生型同窝小鼠进行比较。(F类,G公司)4周龄和28月龄野生型小鼠骨骼肌横切面的H&E染色。(H（H）,我)4周龄和8周龄的肌肉退化Cisd2公司−/−通过骨骼肌横切面的H&E染色检查小鼠。黑色箭头表示存在于Cisd2公司−/−在自然衰老的小鼠中也是如此。蓝色箭头表示有角的纤维，这是神经元变性引起的肌肉萎缩的一个标志。(J型)骨骼肌中退化纤维的量化。(*)对< 0.05; (**)对< 0.005.
图3。
图3。
大鼠肌肉和神经元的线粒体变性和自噬诱导Cisd2公司−/−老鼠。(A类)大脑（海马体）中的野生型线粒体。(B类)A类Cisd2公司−/−大脑（海马体）中的线粒体。请注意，线粒体外层膜已经破裂（箭头），而内嵴似乎完好无损。(C)Cisd2公司−/−坐骨神经线粒体。一个线粒体（箭头）有一个损坏的OM，但仍可见嵴；另一个线粒体（箭头）破坏了OM和IM。(D类)心肌中的野生型线粒体。(E类)Cisd2公司−/−心肌线粒体。这张显微照片显示，一个线粒体（箭头）的OM被破坏，两个退化的线粒体由碎片组成（箭头）。(F类)在肌原纤维之间观察到一簇自噬空泡和异常线粒体Cisd2公司−/−骨骼肌（白色箭头）。(G公司)坐骨神经的野生型有髓轴突。（N） 雪旺细胞核；（MS）髓鞘。(H（H）)坐骨神经的有髓鞘轴突Cisd2公司−/−鼠标。图中显示了一个卵球形体，其髓鞘解体，轴突成分退化。(我)轴突的碎片在Cisd2公司−/−坐骨神经。(J型–我)在2周龄雪旺细胞的轴突成分和细胞质中检测到早期或AV包裹线粒体（箭头）和晚期或AVCisd2公司−/−坐骨神经。(米,N个)坐骨神经中有髓轴突的百分比显示其髓鞘解体，轴突成分中有自噬空泡，包括AVi和AVd。每组有三只小鼠。(O（运行）)Western blotting检测蛋白LC3-I和LC3-II的存在。(对)LC3-II与LC3-I的比率。每组有三只小鼠。(*)对< 0.05; (**)对< 0.005. 老鼠年龄A类–我4周大。
图4。
图4。
Cisd2主要定位于线粒体外膜，Cisd2缺乏导致线粒体功能障碍。(A类)EGFP标记的Cisd2蛋白通过N端信号序列定向到线粒体。EGFP-Cisd2蛋白在NIH3T3细胞中表达。EGFP标记的全长Cisd2蛋白与MitoTracker Red共定位，而N端58个氨基酸的缺失完全取消了线粒体定位。当N端58-氨基酸序列融合到EGFP时，该结构能够将EGFP从核质定位重定向到线粒体(B类)使用从12周龄小鼠骨骼肌制备的线粒体（Mito）和细胞溶质（Cyto）组分的蛋白质提取物，通过Western blotting分析Cisd2和Cisd1蛋白质的亚细胞定位。产生抗Cisd2蛋白（15kDa）的多克隆抗体；该抗体与Cisd1蛋白（12kDa）交叉反应。线粒体蛋白Cisd1和Hsp60的抗体用作对照。(C)使用抗Cisd2抗体和已知线粒体标记蛋白，通过Western blot分析从4周龄小鼠肝脏制备的每个亚线粒体部分的10微克。OM标记：（VDAC-1）电压依赖性阴离子通道-1；IM标记：（ATP5B）复合物Vβ亚单位；基质标记物：（PDH）丙酮酸脱氢酶。（MP）微体（IM和基质）；（IMS）膜间空间。(D类)4周龄骨骼肌线粒体呼吸受损Cisd2公司−/−老鼠。在氧气计的密闭室中首先添加谷氨酸-苹果酸盐，然后添加ADP后，线粒体的典型氧合图。(E类)呼吸活动表示为耗氧量（纳米O2每分钟每毫克线粒体）。在Cisd2公司−/−线粒体样本(n个=4）与野生型样本相比(n个= 3). (F类)RCR（O）2添加ADP后的消耗率/O2添加谷氨酸盐后的消耗率）显著低于Cisd2公司−/−线粒体(G公司)4周龄Cisd2骨骼肌线粒体呼吸酶复合物电子传递活性的比较−/−(n个=4）和野生型小鼠(n个= 4). （NCCR活性）NCCR活性的测量，代表复合物I–III；（SCCR活性）SCCR活性测量，代表复合物II和III；（CCO活动）cCCO活动，代表复杂IV（*）对< 0.05; (**)对<0.005。
图5。
图5。
视神经变性与糖耐量受损Cisd2公司−/−老鼠。(A类)典型的TEM显微照片显示，24周龄的视神经有髓轴突的轴突成分中检测到晚期或AVdCisd2公司−/−老鼠。白色箭头表示有髓轴突解体。(B类)轴突成分中含有自噬空泡（包括AVi和AVd）的视神经有髓轴突的百分比。每组有三只小鼠；（周）周。(C,D类)在指定的时间点，分别在葡萄糖负荷前（0分钟）和负荷后的血糖水平和血浆胰岛素水平。对12周大的婴儿进行口服葡萄糖（1.5 g/kg体重）耐受性测试Cisd2公司−/−和野生型小鼠，均具有C57BL/6基因背景。采集血样以测定小鼠的血糖水平和血浆胰岛素水平。(E类)12周龄时进行胰岛素（0.75 U/kg体重）耐受性试验Cisd2公司−/−和野生型小鼠。每组有三只小鼠，对每只小鼠进行三次独立测量。(*)对< 0.05; (**)对< 0.005. (F类)12周龄胰岛β细胞胰岛素的IHC染色顺时针方向2−/−和野生型小鼠。
图6。
图6。
老年人衰老相关表型与年龄的关系Cisd2公司−/−老鼠。每个表型的发病时间接近该表型的平均发病年龄；（周）周。每种表型的每只小鼠的发病年龄在平均发病年龄附近表现出一定程度的差异。
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    1. Barrientos A、Casademont J、Saiz A、Cardellach F、Volpini V、Solans A、Tolosa E、Urbano-Marquez A、Estivill X、Nunes V。与8.5 kb mtDNA单一缺失相关的常染色体隐性Wolfram综合征。美国人类遗传学杂志。1996;58:963–970.-项目管理咨询公司-公共医学

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