Increased Nrf2 activation in livers from Keap1-knockdown mice increases expression of cytoprotective genes that detoxify electrophiles more than those that detoxify reactive oxygen species

doi:10.1093/toxsci/kfn267

.2009年3月；108(1):35-47.

doi:10.1093/toxsci/kfn267。 Epub 2009年1月6日。

Keap1-knowdown小鼠肝脏中Nrf2活化增加增加了细胞保护基因的表达，这些基因比那些解毒活性氧物种的基因更能解毒电泳产物

斯科特·雷斯曼¹, 罗尼·耶格尔, 山本正彦, 柯蒂斯·德·克拉森

附属公司

PMID： 19129213
预防性维修识别码： PMC2644398型
内政部： 10.1093/toxsci/kfn267

Keap1-knowdown小鼠肝脏中Nrf2活化增加增加了细胞保护基因的表达，这些基因比那些解毒活性氧物种的基因更能解毒电泳产物

斯科特·雷斯曼等。毒物科学. 2009年3月.

.2009年3月；108(1):35-47.

doi:10.1093/toxsci/kfn267。 Epub 2009年1月6日。

作者

斯科特·雷斯曼¹, 罗尼·L·耶格尔, 山本正彦, 柯蒂斯·克拉森

附属

¹美国堪萨斯州堪萨斯城堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系，邮编66160。

PMID： 19129213
预防性维修识别码： PMC2644398型
内政部： 1993年10月10日/吨/千克/平方英寸267

摘要

核因子红细胞样2相关因子2（Nrf2）是一种转录因子，对保护机体免受亲电和氧化应激至关重要。在一只最近被Nrf2的细胞溶质阻遏物kelch-like ECH相关蛋白1击倒的工程小鼠（Keap1-kd小鼠）中，肝脏中Keap1 mRNA减少55%，Nrf2蛋白增加200%。对Nrf2-null小鼠的实验证明了缺乏Nrf2的影响。然而，更多Nrf2活化的生物效应知之甚少。因此，比较了野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠的肝脏表型以及细胞保护基因的肝脏mRNA表达。在野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠中确定了三种不同的肝脏基因表达模式。第一种模式包括Nrf2-null小鼠中含量较低的基因，Keap1-kd小鼠中含量明显高于野生型小鼠的基因，其中包括主要负责解毒和消除电泳物的基因，如NAD（P）H:醌氧化还原酶1和谷胱甘肽-S-转移酶（Gst），和多药耐药相关蛋白。第二种模式包括在Nrf2-null小鼠中含量较低但在Keap1-kd小鼠中未增加的基因，包括诸如环氧水解酶-1、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、醛脱氢酶等基因，以及在活性氧解毒中起重要作用的基因，如超氧化物歧化酶1和2、过氧化氢酶、，和过氧化物酶原1。第三种模式包括野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠之间没有差异的基因，包括谷胱甘肽过氧化物酶、微粒体Gsts和摄取转运蛋白等基因。总之，本研究表明，与活性氧物种相比，增加肝脏Nrf2的激活对于解毒和清除亲电性物质更为重要。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
氧化应激和亲电应激的说明。左侧为氧化应激，右侧为亲电应激。异种生物可以经历氧化还原循环，例如百草枯，它在细胞色素p-450还原酶（Cpr）催化的反应中生成超氧物。超氧物（O）的解毒₂^−.)对过氧化氢（HOOH）的反应是由Sod介导的。HOOH被解毒至H₂O由Cat、Prx和Gpx提供。在Gpx-催化反应中，GSH被氧化为谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。如果HOOH未被解毒，它会发生芬顿反应，生成羟基自由基（OH^.)。O（运行）₂^−.也能与一氧化氮（NO）反应^.)形成过氧亚硝酸盐（ONOO^负极)可被Gpx、Prx或GSH解毒。Cyps和Pod对异种生物的生物转化可导致亲核试剂或亲电试剂的形成。Nqo1或Eh-1对亲电中间体的解毒产生亲核试剂，亲核试剂可通过Ugts与葡萄糖醛酸结合，或通过Sults与硫酸盐结合，并由Mrps排泄。亲电性也可以在Gsts催化的反应中与GSH偶联，并通过Mrps排泄。谷胱甘肽及其合成在超氧物和电泳解毒中都起着重要作用。谷胱甘肽合成中的速率限制酶是谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基和修饰亚基（分别为Gclc和Gclm）。

**图2。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠肝细胞核部分的Nrf2蛋白表达(n个=5）（A）。定量蛋白质带的强度，将单个杂交密度归一化为野生型，并表示为平均值±SEM。野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠中Nrf2和Keap1的信使RNA表达(n个=5）（B）。数值表示为平均值±SEM星号（*），表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图3。**
肝脏降低了野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠的肝脏GSH含量(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图4。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠中原型Nrf2靶点（A）、超氧化物和过氧化氢还原酶（B）、氧化还原素（C）和NADPH生成酶（D）的信使RNA表达(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图5：。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠细胞色素p450的信使RNA表达（A）和酶活性（B）(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图6。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠中Aldhs（A）和羧酸酯酶（B）的信使RNA表达(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图7。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠中Ugts（A）和Gsts（B）信使RNA的表达(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

**图8。**
野生型、Nrf2-null和Keap1-kd小鼠摄取（A）和流出（B）转运蛋白的信使RNA表达(n个=5）。数值表示为平均值±SEM。星号（*）表示与野生型小鼠存在统计显著差异(第页≤ 0.05).

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