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.2009年6月;1793(6):971-8.
doi:10.1016/j.bbamcr.2008.10.015。 Epub 2008年11月12日。

基于其BH4结构域与肌醇1,4,5-三磷酸受体的相互作用靶向Bcl-2

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基于其BH4结构域与肌醇1,4,5-三磷酸受体的相互作用靶向Bcl-2

伊平荣等。 Biochim生物物理学报. 2009年6月.

摘要

Bcl-2是凋亡调节蛋白大家族的创始成员。Bcl-2是新型治疗药物的主要靶点,因为它在多种癌症中升高,并且基于其抑制凋亡的能力,有助于癌症进展和治疗抵抗。Bcl-2与Bcl-2家族的促凋亡成员相互作用以抑制凋亡,而破坏这种相互作用的小分子已经进入了癌症治疗领域。Bcl-2的另一个功能是抑制促进凋亡的Ca2+信号。这种功能是通过Bcl-2 BH4结构域和肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R)Ca2+通道的相互作用介导的。这种相互作用的新型肽抑制剂增强促凋亡Ca2+信号。在初步实验中,该肽增强了ABT-737诱导的慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡。这些发现引起了人们对BH4结构域作为潜在治疗靶点的关注。本文综述了目前已知的Bcl-2的BH4结构域,它与IP3R和其他蛋白质的相互作用,以及它在Bcl-2抗凋亡功能中的作用。此外,我们推测Bcl-2的BH4结构域如何在治疗上不仅针对与凋亡抵抗相关的疾病,而且针对与加速细胞死亡相关的疾病。

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图1
图1
A.Bcl-2家族成员的BH域。Bcl-2家族成员在不同颜色区域显示的Bcl-2同源(BH)结构域中具有序列相似性。生存旺盛的Bcl-2家族成员、Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w都有四个BH结构域,而促凋亡Bax亚家族成员没有BH4结构域。只有BH3亚家族成员除了BH3域之外,其他都缺乏。显示了已知的α-螺旋区域。TM,跨膜结构域。B.Bcl-2(BH4结构域)N端不同蛋白质的结合区域。
图2
图2
Bcl-2与IP3R的调节和耦合域相互作用。除了Bcl-2相互作用的IP3R调节和耦合域内的位置外,IP3R[96-98]中各种结构和功能域的位置也显示在这里。抑制Bcl-2与IP3R相互作用的肽2序列源自IP3R上Bcl-2结合位点的序列[13]。
图3
图3
肽2增强ABT-737诱导的CLL细胞凋亡。从符合标准诊断指南的成人慢性淋巴细胞白血病患者的肝素化外周血中新鲜分离淋巴细胞。我们遵守了内部审查委员会协议ICC2902/11-02-28(凯斯西储大学癌症中心/克利夫兰大学医院爱尔兰癌症中心)的所有指南和规定。通过Ficoll-Hypaque离心分离细胞,并在密度为2.0×10的RPMI培养基(10%胎牛血清)中培养6在存在或不存在5μM TAT-肽2(pep2)或TAT-控制肽(ctrlpep)的情况下,用2μM ABT-737在体外处理CLL细胞。24小时后用台盼蓝染色检测细胞死亡。双尾学生的t吨检验,采用显著性水平p<0.05。
图4
图4
Bcl-2结构中的BH4结构域残基。与磺胺类抑制剂结合的Bcl-2的核磁共振结构显示为填空球体。在7个最近同源序列中最保守的BH4结构域残基为紫色(保守残基6、8-15、17-21、23、25-28和30),而不保守的为灰色。Bcl-2结构的其余部分为青色,结合磺胺类抑制剂为黄色。(使用MolScript[99]和Raster3D[100]绘制的图,使用PDB登录代码1ysw[78]的坐标)。

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引用人

工具书类

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