Autophagy and aging: keeping that old broom working

doi:10.1016/j.tig.2008.10.002

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.2008年12月；24(12):604-12.

doi:10.1016/j.tig.2008.10.002。 Epub 2008年11月5日。

自噬与衰老：让旧扫帚继续工作

安娜·玛丽亚·库尔沃¹

附属公司

附属

¹美国纽约州布朗克斯市乌尔曼·B·611莫里斯公园大道1300号阿尔伯特·爱因斯坦医学院马里恩·贝辛肝脏研究中心和衰老研究所发育与分子生物学系，邮编：10461。amcuervo@aecom.yu.edu

PMID： 18992957
预防性维修识别码： PMC2745226
内政部： 10.1016/j.tig.2008.10.002

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自噬与衰老：让旧扫帚继续工作

安娜·玛丽亚·库尔沃. 趋势Genet. 2008年12月.

.2008年12月；24(12):604-12.

doi:10.1016/j.tig.2008.10.002。 Epub 2008年11月5日。

作者

安娜·玛丽亚·库尔沃¹

附属

¹美国纽约州布朗克斯市乌尔曼·B·611莫里斯公园大道1300号阿尔伯特·爱因斯坦医学院马里恩·贝辛肝脏研究中心和衰老研究所发育与分子生物学系，邮编：10461。amcuervo@aecom.yu.edu

PMID： 18992957
预防性维修识别码： PMC2745226
内政部： 10.1016/j.tig.2008.10.002

摘要

自噬是细胞内一种高度保守的质量控制机制，对于维持细胞稳态和协调细胞对应激的有效反应至关重要。随着生物体年龄的增长，几乎所有细胞和组织中观察到的自噬活性降低，被认为是衰老表型的不同方面以及有害的年龄相关疾病的加重的原因。我们对自噬的分子机制的理解以及对参与自噬过程的基因子集的识别的最新进展，使我们能够利用遗传操作来开始验证这一假设。在这里，我回顾了最近支持自噬、健康寿命和衰老之间紧密联系的遗传证据。

PubMed免责声明

数字

图1
哺乳动物细胞中不同类型自噬的示意图模型。哺乳动物细胞中有三种不同的自噬类型。在大分子自噬中，包括蛋白质和细胞器在内的细胞液的整个区域被隔离在一个双膜囊泡中，然后与溶酶体融合，使货物降解。在微自噬过程中，溶酶体膜内陷或突起，将细胞溶质成分内化到单个膜泡中，然后在溶酶体腔中迅速降解。可溶性细胞溶质蛋白的选择性降解可通过伴侣介导的自噬实现，其中候选底物蛋白（绿色）通过细胞溶质伴侣（红色）被带到溶酶体膜的易位复合体（黄色）。底物蛋白只有在溶酶体膜的细胞溶质侧完全展开后才能通过此途径到达溶酶体腔。该模型还描述了自噬的两个最重要功能：（i）作为一种替代能源，通过提供可用于细胞补充能量的基本成分，如氨基酸（aa）或游离脂肪酸（FA）；以及（ii）通过保证去除改变的蛋白质和细胞器，作为质量控制的细胞机制的重要组成部分。

图2
衰老中的大自噬失败。在这个示意图模型（棕色方框）中描述了旧生物体中宏自噬失败的可能原因和后果。**（a）**随着年龄的增长，自噬空泡的积累可能是由于载脂褐素的溶酶体无法与自噬泡融合并降解隔离的内容物所致。**（b）**此外，由于大分子自噬增强剂（如胰高血糖素）无法诱导该途径的完全激活，老年细胞中自噬体的形成可能会减少。即使在基础条件下（即在缺乏胰岛素的情况下），胰高血糖素通过胰岛素受体（IR）保持负信号，因此在老细胞中的刺激作用受到损害。维持胰岛素信号将激活mTOR，一种已知的大自噬抑制剂。**（c）**老化细胞中细胞器（如线粒体）的转换不足可能会增加自由基水平，从而导致蛋白质损伤和**（d）**也可以通过胰岛素受体增强抑制信号。**（e）**大细胞自噬的年龄依赖性下降也会导致衰老细胞的能量受损。

图3
基因操作对细胞衰老和寿命中自噬的影响。蠕虫研究**（a）**发现不同长寿突变体的宏自噬上调（寿命由绿色箭头表示）。siRNA对这些突变蠕虫中必需自噬蛋白（Atg）的宏自噬阻断减少了它们的寿命延长，支持了这样的观点，即功能性自噬是这些蠕虫获得最大寿命延长所必需的。**（b）**通过类似程序阻断宏自噬是否会缩短野生型蠕虫的正常寿命仍存在争议（用？表示）。**（c）**神经元的大自噬上调可减少苍蝇年龄依赖性神经元损伤并延长寿命。**（d）**最近，预防转基因小鼠模型肝脏中与年龄相关的CMA活性下降可改善整体肝功能。

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