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.2008年11月;14(11):1247-55.
doi:10.1038/nm.1876。 Epub 2008年10月26日。

尼曼-匹克病C1型是一种鞘氨醇贮积性疾病,可导致溶酶体钙的失调

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尼曼-匹克病C1型是一种鞘氨醇贮积性疾病,可导致溶酶体钙的失调

埃米尔·劳埃德·埃文斯等。 自然·医学. 2008年11月.

摘要

尼曼-皮克C1型(NPC1)疾病是一种神经退行性溶酶体储存障碍,由酸性区室(我们将其定义为晚期内体和溶酶体)蛋白NPC1的突变引起。NPC1的功能尚不清楚,但当其功能失调时,鞘氨醇、鞘糖脂、鞘磷脂和胆固醇会积聚。我们发现,与野生型细胞相比,NPC1突变细胞的酸性室钙储存量大幅减少。用高亲和力红细胞外激素螯合正常细胞中的管腔内吞钙诱导了NPC疾病的细胞表型。在药物诱导的NPC疾病细胞模型中,鞘氨醇在酸性小室中的储存导致这些细胞器中的钙耗竭,从而导致胆固醇、鞘磷脂和鞘糖脂在这些小室中储存。因此,鞘氨醇储存是NPC1疾病发病机制中的一个启动因素,它会导致钙稳态改变,导致鞘脂和胆固醇的二次储存。这种独特的钙表型代表了治疗干预的一个新靶点,即姜黄素正常化NPC1疾病细胞表型的胞浆钙升高和NPC1小鼠生存期延长。

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