Structural biology of shared cytokine receptors

doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090616

审查

.2009:27:29-60.

doi:10.1146/annurev.immuniol.24.021605.090616。

共享细胞因子受体的结构生物学

王新泉¹, 帕特里克·卢帕德斯, 雪莉·L·拉波特, K克里斯托弗·加西亚

附属公司

PMID： 18817510
PMCID公司：第981547页
内政部： 10.1146/anurev.immunol.24.021605.090616年

审查

共享细胞因子受体的结构生物学

王新泉等人。免疫年度收益. 2009.

.2009:27:29-60.

doi:10.1146/annurev.immuniol.24.021605.090616。

作者

王新泉¹, 帕特里克·卢帕德斯, 雪莉·L·拉波特, 克里斯托弗·加西亚

附属

¹霍华德·休斯医学院，斯坦福大学医学院，分子和细胞生理学系，结构生物学系，美国加州斯坦福94305。wxq@stanford.edu

PMID： 18817510
PMCID公司：第981547页
内政部： 10.1146/anurev.immunol.24.021605.090616年

摘要

最近有关与配体结合的细胞因子受体外结构域复合体的结构信息，极大地扩展了我们对大分子拓扑结构和配体识别机制的理解，这三个主要的共享细胞因子信号受体-gp130、γ（c）和β（c）使用了这两种受体。gp130家族受体在其四螺旋束细胞因子配体上错综复杂地协调三个结构独特的细胞因子结合位点，以组装多聚体信号复合物。这些组织原则是整个gp130细胞因子家族的拓扑蓝图。γ（c）和β（c）复合物的新结构向我们展示了新的曲折，例如使用非标准的IL-2和IL-15 sushi型α受体组装四元γ（c。与gp130不同，gp130似乎以化学上独特的方式识别每个配体的细胞因子表面差异很大，γ（c）依赖性细胞因子似乎寻找一些类似于旋钮-孔形状识别代码的外观，以便以相关的方式与γ（c）结合。我们讨论了这三种共享的细胞因子受体之间的结构相似性和差异，以及跨膜信号的含义。

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数字

图1
共享细胞因子-受体相互作用的多样性。共享细胞因子受体γ_c（c）(一)，gp130(b条)、和β_c（c）(*c（c）*)在细胞膜上示意性地表示。具有已知三维结构的各自相互作用的细胞因子显示为四螺旋束的圆柱表示。（缩写：LIF，白血病抑制因子；OSM，抑癌素-M；CNTF，睫状神经营养因子；CLC，心肌营养素样细胞因子；CHR，细胞因子结合同源区；HHV-8，人类疱疹病毒；GM-CSF，粒细胞吞噬集落刺激因子。）

图2
共享受体-受体相互作用的多样性。共享细胞因子受体β_c（c）(一)，gp130(b条)、和γ_c（c）(*c（c）*)并描述了它们的各种受体伴侣。这些复合物由配体特异的α和/或β受体与共享的细胞因子受体结合而成。（缩写：TCCR，T细胞因子受体；TSLPR，胸腺基质衍生淋巴生成素受体。）

图3
人IL-6/IL-6Rα/gp130六聚体复合物的结构(一)，小鼠LIFR与人类LIF复合物(b条)，和人CNTF/CNTFRα/LIFR/gp130(*c（c）*)根据已知的晶体、生物化学和电子显微镜数据组装而成。在(一)所示模型来源于IL-6六聚体头盖的晶体结构（12）以及整个细胞外复合物的单粒子重建（72）。IL-6信号通过gp130的同二聚体介导，gp130与非信号IL-6Rα受体呈对称六聚体排列。在(b条)所示模型来源于LIF/LIFR复合物（14）的4Ω晶体结构，该复合物缺少被描绘为卡通的膜近端结构域。在(*c（c）*)，四元LIFR/gp130/CNTF/CNTFRα配合物是由LIF/gp130（13）、CNTF（163）的晶体结构和整个四元配合物（76）的单粒子重建组合而来。CNTF通过gp130和LIFR的不对称异二聚化以及非信号CNTFα受体发出信号。在面板中(d日)，IL-6信号传导的组装途径如参考文献所述。IL-6首先通过位点I相互作用与IL-6Rα结合，形成复合界面（位点II），招募gp130。然后，该三聚体结构可通过两个位点III接口与第二三聚体结合，形成生产性信号复合体。

图4
2:2:2 GM-CSF/GMRα/β_c（c）从侧面看复杂(一)从顶部开始(b条) (18). GMRα通过典型位点I相互作用参与细胞因子GM-CSF，而β_c（c）受体通过一个β的结构域1（D1）生成的复合细胞因子结合同源区（CHR）界面与GM-CSF上的位点II结合_c（c）第二个β的亚单位和结构域4（D4）_c（c）.

图5
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的细胞外复合物结构_c（c）(一)（15），IL-4/IL-4Rα/γ_c（c）(b条)，IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1(*c（c）*)和IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1(d日)（17）细胞膜上描绘的细胞外信号复合物。

图6
IL-2/IL-2Rα和IL-15/IL-15Rα二元复合物。(一)IL-2Rα由两个寿司模块（D1和D2）组成，它们交换相反的β链，形成非经典寿司折叠拓扑（53）。(b条)IL-2Rα和IL-15Rα分别与IL-2和IL-15的背表面接触膜（130，131）。(*c（c）*)IL-2四元络合物和模拟IL-15四元络合物。IL-2Rα在顺式而IL-15Rα在顺式或反式.

图7
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的序列组装途径_c（c）第四纪的(一)，IL-4/IL-4Rα/γ_c（c）(b条)，IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1(*c（c）*)和IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1(d日)三元配合物。各结合位点的相互作用亲和力和热力学参数见表1。

图8
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ中的特异性与退化结合位点I和IIa_c（c）和IL-4/IL-4Rα/γ_c（c）复合物。(一)左侧面板显示IL-2螺旋A和C之间的结合位点I以及肘部区域的IL-2Rβ环。IL-4三元复合物中相应的结合位点I如右图所示。(b条)IL-2四元复合物（γ）中的结合位点IIa_c（c）/IL-2）和IL-4三元复合物（γ_c（c）/IL-4）分别显示在左侧和右侧面板中。

图9
γ的细胞因子结合同源区（CHR）的交叉反应性_c（c）和gp130。(一)γ接触面_c（c）以及当与IL-2、IL-4、HHV-8、IL-6、IL-6和LIF结合时的gp130。疏水残余物被着色为蓝色表面积，亲水残余物则被着色为红色表面积。每个细胞因子的螺旋和接触残留物都停靠在受体表面。(b条)表面表征显示每个细胞因子的接触面。请注意，IL-2和IL-4在接触区具有相似的疏水和亲水残基分布。对于gp130家族细胞因子，HHV-8 IL-6主要具有疏水性接触表面积。IL-6的接触面积更具极性，LIF具有最显著的亲水接触表面。(*c（c）*)常见结合表位残基Tyr-103（γ）的包装环境_c（c）)和Phe-169（gp130）对抗细胞因子。

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