Meprins, membrane-bound and secreted astacin metalloproteinases

doi:10.1016/j.mam.2008.08.002

审查

.2008年10月；29(5):309-28.

doi:10.1016/j.mam.2008.002。 Epub 2008年8月22日。

Meprins、膜结合型和分泌型虾青素金属蛋白酶

欧文·E·斯特奇¹, 沃尔特·施托克, 朱迪思·S·邦德

附属公司

PMID： 18783725
PMCID公司： PMC2650038型
内政部： 2016年10月10日/j.mam.2008.002

审查

Meprins、膜结合型和分泌型虾青素金属蛋白酶

欧文·E·斯特奇等。 Mol Aspects医学. 2008年10月.

.2008年10月；29(5):309-28.

doi:10.1016/j.mam.2008.002。 Epub 2008年8月22日。

作者

欧文·E·斯特奇¹, 沃尔特·施托克, 朱迪思·S·邦德

附属

¹伯尔尼大学生物化学和分子生物学研究所，瑞士伯尔尼CH-3012 Buehlstrasse 28。erwin.sterchi@mci.unibe.ch

PMID： 18783725
PMCID公司：下午2650038
内政部： 2016年10月10日/j.mam.2008.002

摘要

虾青素是金属蛋白酶甲锌素超家族的一个亚家族。首先要表征的是小龙虾酶虾青素。迄今为止，已经在从细菌到人类的物种中鉴定出200多名该家族成员。海星参与发育形态发生、基质组装、组织分化和消化。家族成员包括前胶原C蛋白酶（BMP1，骨形态发生蛋白1）、类毒素和哺乳动物类毒素、HMP（Hydra vulgaris metalloproteinase）、海胆BP10（囊胚蛋白）和SPAN（Strongylocentrotus purpuretus astacin），“孵化”亚家族包括肺泡蛋白、卵泡蛋白、LCE、，HCE（“低”和“高”绒毛膜裂解酶）、肾原素（来自鲤鱼头肾）、青蛙的UVS.2和肾上腺素。在人类和小鼠基因组中，有六个虾青素家族基因（两个meprins，三个BMP1/tolloid样，一个ovastacin），但秀丽隐杆线虫中有40个。Meprins是唯一在膜上和细胞外发挥作用的虾青素蛋白酶，因为它们可以被膜结合或分泌。它们在结构域结构和共价亚单位二聚化、寡聚化倾向和表达模式方面是独特的。它们通常在转录和翻译后水平上受到高度调节，定位于特定的膜或细胞外空间，并能水解生物活性肽、细胞因子、细胞外基质（ECM）蛋白和细胞表面蛋白。目前尚不清楚美人鱼体内的底物，但这些蛋白酶在肠、肾和皮肤上皮细胞中的大量表达为其功能提供了线索。

PubMed免责声明

数字

**图1。蛋白酶、甲锌素、虾青素、美普林**
蛋白水解酶概述，特别强调甲锌素金属蛋白酶。上标表示人类和小鼠蛋白酶基因的数量(http://merops.sanger.ac.uk). 酶用UniProtKB/Swiss-Prot代码表示。序号、丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶P07478；凝血酶P00734；呋喃蛋白酶P09958；基质酶Q9Y5Y6）；**Cys公司**半胱氨酸蛋白酶（组织蛋白酶B P07711、L P07858、K P43235、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8 Q14790、钙蛋白酶P07384）；瑟苏氨酸蛋白酶（人蛋白酶体β4 P28070）；**天冬氨酸/谷氨酸**、天冬氨酸和谷氨酸蛋白酶（胃蛋白酶A P00790、HIV蛋白酶P04586、肾素P00797、BACE P56817、γ分泌酶P49810、SCP-B P15369，即scytalidoglutamic肽酶）；金属=金属蛋白酶；**非锌蛋白**，具有交替锌基序的金属蛋白酶（羧肽酶A P00730，DD-羧肽酶类P00733）；**转化酶**，具有反向锌结合基序HXXEH的金属蛋白酶（垂体素P05458，胰岛素P14735）；**津津斯**，具有锌结合共识序列HEXXH的金属蛋白酶（单字母代码，X=任何氨基酸残基）；**Gluzincins类**，具有锌结合基序HEXH…E的金属蛋白酶（嗜热蛋白P00800；ACE P12821，即血管紧张素转换酶，炭疽致死因子P15917；Tentoxilysin P04958、Bontoxilysin P10844、neprilysin P08473、thimet寡肽酶P24155）；**阿司匹林类**，含锌结合基序HEXH的金属蛋白酶。…D（溶血素氘，P46073）；**美津霉素类**，具有锌结合基序HEXHXXG/NXXH/D的金属蛋白酶）；**利什曼原酶**（利什曼原虫素，P08148；因瓦多赖氨酸，Q9VH19）；**Pappalysins类**（PAPP_A，Q13219）；**Serralysins类**（肽酶B P16316，serralysin P23694）；**ADAM公司**（一种去整合素和金属蛋白酶；TACE即ADAM17 P78536，ADAM10即α分泌酶Q10741，ADAMTS2 P79331）；**MMPs公司**（基质金属蛋白酶、MMP1胶原酶P79331、MMP2明胶酶P08253、MT1-MMP P50281）；**海星属**（虾青素P07584；钩虫AMP1 1 Q9GTJ6、毛虫TMP1 Q8T5Z5、Onchocerca onchoastacin Q2YFS7、秀丽线虫NAS36 Q18206、Hydra HMP1 Q25174、Hydra-FARM1；Hydractinia HE2-4 Q2MCX8 Q2MCX7 Q2MCX 6、雀稗PMP1 O62558、鹌鹑CAM1 P42662、鲤鱼肺泡蛋白Q9IBE7、鲤鱼肾蛋白O42326、美达HCE P31580、美达LCE P31579、青蛙UVS2 P42664、人卵黄蛋白Q6HA08、飞虱P25723、人BMP1 P13497、人Tll1 O43897、人Tll 2 Q9Y6L7、海胆SPAN P98068、海胆BP10 P42674、，鱿鱼肌球蛋白酶Q8IU47 Q8IO44 Q8I046 Q8IUs5、Hydra HMP2 Q9XZG0、海葵NVE_MAM A7SJ13、鱼美人蕉a1 Q5RHM1、鱼美人蕉a2 Q5RHM2、鼠美人蕉子a P28825、人美人蕉子a Q16819、鱼美人为蕉b Q08CC、人美人蕉子菜b Q16820、鼠美人菊b Q61847。在不同的metzincin亚家族下面，描绘了具有代表性的催化结构域的带状图：利什曼原素（1lml.pdb）、ulilisin（2cki.pdb），serralysin（1srp.pdb）和TACE（1bck.pdb）。

**图2。人类幼崽的结构域**
Meprins由一个N端信号肽（S）、一个前体蛋白（PRO）、一种含有甲锌素基序HxxLHxxGxxH的蛋白酶结构域、一个MAM结构域（meprin，A5蛋白，受体蛋白酪氨酸磷酸酶µ）、TRAF结构域（肿瘤坏死因子受体相关因子）、表皮生长因子样结构域（EGF）、，一个跨膜结构域（TM）和一个细胞溶质尾序列（C），在α亚基中只有6个氨基酸残基，在β亚基中有28个氨基酸残基长。α亚单位包含一个额外的插入序列（I），这对于该亚单位的组成性蛋白水解过程至关重要。为人类异二聚体提出了三个亚单位间S-S桥；对于小鼠异二聚体，只有两个亚基间桥是可能的，因为该亚基在TRAF结构域中没有Cys残基。胰蛋白酶或类胰蛋白酶的裂解导致前体蛋白的去除和meprin亚基的激活（Jiang，Gorbea等人，1992；Dumermuth，Eldering等人，1993；Eldering，Grunberg等人，1997）。

**图3。美人鱼蛋白酶结构域模型**
根据虾青素的结构（Bode，Gomis-Rüth et al.1992）（1ast.pdb），meprins的同源蛋白酶结构域由五链β-片、三个α-螺旋和下亚结构域中的螺旋结构组成（Stöcker，Gomis-Rüthe et al.1993）。催化锌（大黑球）由三种组氨酸、催化水（小黑球）和一个由Met-turn定位的酪氨酸五配位，其中含有与metzincin蛋白酶同名的蛋氨酸。催化结构域的结构由两个结构域内的二硫桥和几个保守的盐桥来稳定。

**图4。美普林β二聚体模型**
基于二硫键和交联映射实验，提出了二聚体结构模型。二聚体表现出D2对称性，并且其排列使得MAM域、TRAF域和序列之间形成亚单位界面。蛋白酶域与TRAF域和EGF域相互作用，使其靠近靠近细胞膜的蛋白质的COOH末端区域（Ishmael，Shier等人，2005）。

**图5。meprin蛋白酶的低聚化**
在人类胚胎肾脏293中表达的meprinα的α电子显微照片显示，二硫键同源二聚体可以进一步以长而弯曲的链非共价结合，形成大小不等的环状和螺旋，达到百万道尔顿范围内的分子质量。相比之下，美普林β同源寡聚体只形成无法进一步聚集的二硫键二聚体。α/β共表达时，meprinα和β亚基显示出二硫键结合的异二聚体，它们大多以非共价形式结合为异四聚体。在电子显微照片下方，对单个亚基的低聚物排列进行了示意性描述（Becker，Kruse等人，2003；Bertenshaw，Norcum等人，2003）。

**图6。美洲豹的基因组织**
每个面板的顶行显示了各自基因的示意图。外显子被编号并表示如下：黑盒，编码区；打开框，非编码区域。简介以破折号表示。包含基因组序列的pKS克隆显示在线条上方。箭头表示测序项目中使用的引物的位置和方向。每块面板的底线显示了来自外显子的meprinα和meprinβ蛋白的示意图。还列出了每个结构域开头的氨基酸数。缩写：H，*Hin公司*dII；E、，生态RI；P、，*Pst（磅/平方英尺）*I.蛋白质区域如下所示：5'非翻译区；信号肽；前肽；蛋白酶；MAM（甲氧麻黄酮亚单位结构域/A5蛋白/受体蛋白酪氨酸磷酸酶1结构域）；MATH（meprin-和肿瘤坏死因子-受体相关因子同源域）；介入域；I域（插入域）；类EGF结构域；跨膜结构域；胞质结构域；3'未翻译区域（Hahn，Illisson等人，2000）。

公式图像 — **图6。美洲豹的基因组织**
每个面板的顶行显示了各自基因的示意图。外显子被编号并表示如下：黑盒，编码区；打开框，非编码区域。简介以破折号表示。包含基因组序列的pKS克隆显示在线条上方。箭头表示测序项目中使用的引物的位置和方向。每块面板的底线显示了来自外显子的meprinα和meprinβ蛋白的示意图。还列出了每个结构域开头的氨基酸数。缩写：H，*Hin公司*dII；E、，生态RI；P、，*Pst（磅/平方英尺）*I.蛋白质区域如下所示：5'非翻译区；信号肽；前肽；蛋白酶；MAM（甲氧麻黄酮亚单位结构域/A5蛋白/受体蛋白酪氨酸磷酸酶1结构域）；MATH（meprin-和肿瘤坏死因子-受体相关因子同源域）；介入域；I域（插入域）；类EGF结构域；跨膜结构域；胞质结构域；3'未翻译区域（Hahn，Illisson等人，2000）。

**图7。meprins的底物和抑制剂特异性**
在顶部，小鼠meprinα和β显著不同的亚网站特异性被描述为WEBLOGO(http://weblogo.berkeley.edu/). 字母的大小反映了P4到P4'位置底物蛋白质中各自单字母编码氨基酸残基的相对丰度（Schechter和Berger，1967年）。所分析的底物是论文中列出的底物（Bertenshaw，Turk等人，2001）。下文列出了meprin亚单位的底物和抑制剂（Bertenshaw，Turk等人，2001；Kruse，Becker等人，2004；Herzog，Kaushal等人，2005；Hirano，Ma等人，2005）。

**图8。肾上腺素的组织表达**
A类ICR小鼠近端肾小管细胞的免疫电镜照片显示meprinα的刷状边界膜定位（Craig，Reckelhoff等人，1987）。B类小肠上皮细胞刷状缘膜中meprinβ的免疫组织化学染色（Lottaz，Hahn等人，1999）。C类现场对一例活动性腹腔疾病患者小肠粘膜meprin mRNAα进行杂交。美普林α的存在从上皮细胞转移到固有层的白细胞（Lottaz，Buri等人，2007年）。D类现场正常人结肠中meprinαmRNA的杂交（Lottaz，Hahn等人，1999）。E类和F类分别对人皮肤进行meprinα和β的免疫荧光染色。连续线表示*角质层*，虚线表示表皮基膜。E组：小鼠细胞中meprinα的核周荧光信号（白色箭头）*玄武岩地层*面板F：细胞膜中meprinβ（白色箭头）的信号*颗粒层*在下面*角质层*（黑色箭头）（Becker-Pauly，Höwel等人，2007年）。

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