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.2009年4月；296（4）：E592-602。
doi:10.1152/ajpendo.90645.2008。 Epub 2008年9月2日。

TOR复合物1的氨基酸调节

约瑟夫·阿弗鲁奇 1, 小梦龙, 萨拉·奥尔蒂斯·维加, 约瑟夫·拉普利, 安吉拉·帕帕乔治奥, 宁代
附属公司
审查

TOR复合物1的氨基酸调节

约瑟夫·阿弗鲁奇等。 美国生理内分泌代谢杂志. 2009年4月.

摘要

TOR复合物1（TORC1）是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）蛋白激酶、其底物结合亚单位raptor和多肽Lst8/GbetaL的低聚物，控制所有真核生物的细胞生长，以响应营养物质的可用性，后生动物的细胞生长受胰岛素和生长因子、能量状态和应激条件的影响。这篇综述集中于调节mTORC1激酶活性的生化机制，特别强调了氨基酸对mTORC2的调节。mTORC1的主要正调控因子是类ras-like GTPase Rheb的GTP荷电形式。胰岛素、生长因子和各种细胞应激源通过调节结节性硬化复合体（Rheb GTPase激活蛋白）的活性来控制Rheb的GTP充电，从而调节mTORC1。相反，氨基酸，尤其是亮氨酸，通过控制Rheb-GTP激活mTORC1的能力来调节mTORC1。Rheb直接与mTOR结合，这是一种对mTORC1激活至关重要的相互作用。此外，Rheb-GTP刺激磷脂酶D1生成磷脂酸，这是mTORC1激活的积极效应物，并与mTOR抑制剂FKBP38结合，将其从mTOR中置换出来。相对于Rheb与mTOR的直接结合，Rheb对PL-D1和FKBP38的调节对mTORC1激活的贡献尚待完全确定。rag GTPases作为必需的异二聚体发挥作用，也是mTORC1的氨基酸调节所必需的。然而，与氨基酸缺乏一样，rag缺失对mTORC1的抑制作用可以通过Rheb过度表达来克服，而Rheb缺失则消除了rag激活mTORC1.的能力。rag异二聚体直接与mTORC1相互作用，并可将mTORC2引导至含有Rheb的囊泡室，以响应氨基酸的充足性，从而使Rheb-GTP激活mTORC1。III型磷脂酰肌醇激酶也参与氨基酸依赖性mTORC1活化，尽管其产物3'OH-磷脂酰肌糖醇在该过程中的作用部位尚不清楚。

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图1。
图1。
雷帕霉素复合物1（mTORC1）哺乳动物靶点Rheb-GTP活化的候选机制。图中为～AA 1967-2500的mTOR段；矩形裂缝将催化结构域分为上（AA 2147-2300）和下（AA 2301-2430）叶。Loop代表FKBP12-雷帕霉素结合（FRB）结构域（AA 2014-2115）。胰岛素和生长因子通过抑制结节性硬化复合物（TSC）（一种Rheb GTPase激活物）促进Rheb的GTP充电，如图所示C.说明了Rheb-GTP激活mTORC1的三种模型。A类：Rheb结合到催化域的上叶，当GTP充电时，激活mTOR。氨基酸的提取通过对下叶的影响，干扰了Rheb与上叶的结合。B类：Rheb-GTP促进磷脂酶D1活化的能力产生磷脂酸（PA），磷脂酸与FRB结构域结合，促进活化。C：Rheb-GTP结合mTOR抑制剂FKBP38，与mTOR竞争并取代它，解除mTOR激酶活性的抑制。氨基酸的作用部位B类和C未知。
图2。
图2。
rag GTPases在mTORC1氨基酸调节中的可能作用机制。rag GTPases作为一种必需的异二聚体存在。rag A/B伙伴的GTP充电可能依赖于氨基酸的充足性，促进rag异二聚体与mTORC1的结合，并将其转移到富含Rheb的膜室，从而在Rheb被GTP充电时激活mTORC1。基于参考文献中的数据。和93；详见正文。
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