TGF-beta: a master of all T cell trades

doi:10.1016/j.cell.2008.07.025

审查

.2008年8月8日；134(3):392-404.

doi:10.1016/j.cell.2008.07.025。

TGF-β：所有T细胞交易的大师

明O李¹, 理查德·弗拉维尔

附属公司

PMID： 18692464
预防性维修识别码： PMC3677783
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.07.025

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TGF-β：所有T细胞交易的大师

明O李等。单元格. 2008.

.2008年8月8日；134(3):392-404.

doi:10.1016/j.cell.2008.07.025。

作者

明O李¹, 理查德·弗拉维尔

附属

¹美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心免疫学项目，邮编：10021。

PMID： 18692464
预防性维修识别码： PMC3677783
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.07.025

摘要

功能性适应性免疫系统依赖于胸腺中产生并维持在外周淋巴器官中的多种自耐受性T淋巴细胞群。最近的研究已将细胞因子转化生长因子-β（TGF-β）定义为胸腺T细胞发育的关键调节因子，以及在免疫反应期间外周T细胞稳态、自身抗原耐受性和T细胞分化中的关键角色。TGF-β激活的独特机制和TGF-α信号的可塑性为TGF-γ整合来自多种细胞类型的信号和环境线索以调节T细胞创造了一个舞台。

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数字

**图1。细胞调节的TGF-β模块**
TGF-β以一种由TGF-？二聚体与潜伏相关蛋白（LAP）联合组成的非活性形式合成。这种潜在的TGF-β分子可以这样分泌，也可以与潜在的TGFβ结合蛋白（LTBP）形成复合物，介导其沉积到细胞外基质（ECM）。TGF-β在TGF-β激活剂（TA）作用后被激活，该激活剂触发LAP降解或改变LAP的构象以响应环境提示。活性TGF-β与由TGF-α受体II（TGF-γRII）和TGF-δ受体I（TGF--βRI）组成的四聚体复合物结合，并启动依赖于受体激酶活性的信号通路。激活的TGF-βRI磷酸化转录因子Smad2和Smad3，触发它们与蛋白Smad4或TIF1γ复合物移位到细胞核。Smad复合物与其他转录因子（TF）结合到靶基因的调控序列，并通过招募转录辅因子来调节基因表达。此外，TGF-β激活Smad依赖性通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K激酶、PP2A磷酸酶、Rho家族蛋白和上皮极性蛋白Par6介导的通路，从而触发不同的细胞类型特异性反应。

**图2。TGF-β调节T细胞**
细胞因子TGF-β调节T细胞发育、体内平衡、耐受性和免疫。T细胞中的TGF-β信号转导促进胸腺T细胞分化为自然杀伤T（NKT）细胞、自然调节T（nTreg）细胞和CD8⁺T细胞。在外周组织中，T细胞中的TGF-β信号可能对低亲和力CD4的存活至关重要⁺和CD8⁺T细胞。它还通过抑制高亲和力CD4调节免疫耐受⁺和CD8⁺T细胞增殖并分化为T辅助细胞1（Th1）、Th2和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。此外，nTreg细胞中的TGF-β信号传导抑制其增殖，但支持其在外周淋巴器官中的维持，这一过程可能由TGF-。TGF-β还与其他因素一起积极调节某些外周T细胞的分化。TGF-β促进诱导的Treg（iTreg）细胞分化，而细胞因子白细胞介素-2（IL-2）和维甲酸（RA）可增强诱导的Treg细胞分化。在IL-6的存在下，TGF-β促进Th17细胞的分化并使其保持在调节状态（rTh17）。在没有TGF-β的情况下，IL-23刺激rTh17细胞使这些细胞获得效应功能，并促进其分化为效应Th17细胞（eTh17）。

**图3。TGF-β参与多种信号途径控制T细胞发育**
Smad2/3复合物参与TGF-β对白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B转录的抑制，而这些转录是效应T辅助因子1（Th1）、Th2和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖和分化所需的。此外，TGF-β阻断T细胞受体（TCR）诱导的Tec激酶Itk活化和Ca²⁺其他转录因子如NFAT、T-bet和GATA-3的表达所需的反应，这些转录因子也参与T细胞的激活和分化。TGF-β通过Smad3依赖性诱导T（iTreg）细胞分化*Foxp3系列*通过激活转录因子STAT5（由细胞因子IL-2诱导）增强表达。TGF-β对Th17细胞分化的诱导与其对RORγt表达的诱导有关，RORγt表达由IL-6激活的转录因子STAT3增强。转录因子Foxp3与转录因子RORγt相互作用并抑制其功能，为iTreg和Th17细胞的相互分化提供了机制。TGF-β诱导自然调节T（nTreg）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和CD8发育的机制⁺T细胞是未知的。TGF-β如何调节低亲和力CD4的存活⁺和CD8⁺T细胞和维持nTreg细胞也是未知的。

**图4。TGF-β1依赖性调节T细胞的三细胞模型**
在识别树突状细胞（DC）呈现的抗原后，Treg细胞被激活并分泌潜在形式的TGF-β1。这种潜伏形式包括与潜伏相关蛋白（LAP）相关联的TGF-β1二聚体，其可额外招募潜伏TGF-？结合蛋白（LTBP）。LAP与DC表达的αvβ8整合素的相互作用触发LAP降解（由未鉴定的蛋白酶介导，未显示）和TGF-β1活性形式的释放。活性TGF-β1随后作用于原始CD4⁺T细胞通过旁分泌机制抑制其分化为Th1或Th2细胞，并促进其分化为诱导的调节性T细胞（iTreg）、调节性Th17细胞（rTh17）或效应性Th17（eTh17）细胞。激活的CD4⁺T细胞也可以产生少量潜在的TGF-β1，通过自分泌途径潜在地调节T细胞分化。

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