Heat shock transcription factor 1-activating compounds suppress polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiple molecular chaperones

doi:10.1074/jbc.M710521200

.2008年9月19日；283(38):26188-97.

doi:10.1074/jbc。M710521200。 Epub 2008年7月16日。

热休克转录因子1激活化合物通过诱导多分子伴侣抑制聚谷氨酰胺诱导的神经退行性变

藤角信弘¹, 永井吉隆, H阿基科·波皮尔, 冈本裕马, 山口正美, 田田达寿

附属公司

PMID： 18632670
预防性维修识别码：项目经理3258858
内政部： 10.1074/jbc。M710521200型

热休克转录因子1激活化合物通过诱导多分子伴侣抑制聚谷氨酰胺诱导的神经退行性变

藤川信弘等。生物化学杂志. 2008.

.2008年9月19日；283(38):26188-97.

doi:10.1074/jbc。M710521200。 Epub 2008年7月16日。

作者

藤川信弘¹, 永井吉隆, H阿基科·波皮尔, 冈本裕马, 山口正美, 田田达寿

附属

¹大阪大学医学研究生院医学遗传学系临床遗传学部，日本大阪住田565-0871。

PMID： 18632670
预防性维修识别码：项目经理3258858
内政部： 10.1074/jbc。M710521200型

摘要

许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺（polyQ）疾病，都被认为是由蛋白质错误折叠引起的。polyQ疾病，包括亨廷顿病和脊髓小脑共济失调（SCAs），是由致病蛋白中polyQ拉伸的异常扩张引起的，这会触发这些蛋白的错误折叠，导致它们作为包涵体沉积在受影响的神经元中。虽然分子伴侣的基因表达已被证明可以抑制polyQ蛋白错误折叠和神经变性，但为了开发治疗方法，通过化学给药诱导内源性分子伴侣是理想的。在本研究中，我们评估了诱导多分子伴侣的热休克转录因子1（HSF1）激活化合物对体内polyQ诱导的神经退行性变的治疗作用。我们发现，在SCA果蝇模型中，口服17-（烯丙基氨基）-17-脱甲氧基格尔德霉素（17-AAG）可显著抑制复合眼变性和包涵体形成。17-AAG还显著挽救了SCA模型的致死率（74.1%的挽救率），并抑制了亨廷顿舞蹈症模型中的神经退行性变（46.3%的挽救率），表明17-AAG对各种polyQ疾病广泛有效。17-AAG以剂量依赖性方式诱导Hsp70、Hsp40和Hsp90的表达，其表达水平与其治疗效果相关。此外，HSF1的敲除消除了分子伴侣的诱导和17-AAG的治疗作用，表明其治疗作用取决于HSF1的激活。我们的研究表明，通过17-AAG治疗诱导多分子伴侣是一种很有前景的治疗方法，可用于治疗多种polyQ疾病和其他可能的神经退行性疾病。

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数字

**图1。**
**17-AAG治疗抑制MJDtr-Q78S的复合眼变性苍蝇。**复眼形态的光显微图像用各种HSF1活化化合物处理的1日龄MJDtr-Q78S苍蝇。一个，未经治疗的MJDtr-Q78S苍蝇表现出严重的复眼退化。B类尤其是17-AAG（1.5μ米)，一个HSF1激活化合物，强烈抑制MJDtr-Q78S苍蝇。C类和D类，用GA治疗（5μ米，C类)或RA（5μ米，D类)适度抑制复眼退化。E类和如果，不使用CL（100μ米，E类)也不是GGA（40米米，如果)复眼有任何可检测到的变化退化。*G公司*，用SB处理（10 m米)，组蛋白脱乙酰酶抑制剂用作阳性对照，弱抑制化合物眼睛退化。苍蝇基因型为*gmr公司*-GAL4/+；UAS-MJDtr-Q78S/+。

**图2。**
**17-AAG抑制polyQ诱导的复眼变性剂量依赖性方式。**复眼的光学显微镜图像不同浓度处理1日龄MJDtr-Q78S苍蝇的形态第17-AAG页。一个，未经处理的MJDtr-Q78S苍蝇。*B-F型*，17-AAG500 n浓度下的处理米(C类)，1.5μ米(D类)、和5μ米(E类)强烈地抑制了MJDtr-Q78S苍蝇的复眼退化，而50n处理米(B类)表现出适度的压抑。然而，17-AAG处理50μ米(如果)未能改进MJDtr-Q78S苍蝇的复眼退化。这些数据表明17-AAG处理高达5μ米抑制polyQ诱导神经变性呈剂量依赖性。苍蝇基因型为*gmr公司*-GAL4/+；UAS-MJDtr-Q78S/+。

**图3。**
**17-AAG抑制Htt-Q128感光神经元的退化苍蝇。** *A-F公司*甲苯胺蓝染色的眼睛切片用各种HSF1-活化化合物（5μ米). Htt-Q128蛋白的表达导致进展光感受器退化，导致每个细胞中的杆状体丢失小马属(B类)而表达GAL4激活蛋白的苍蝇独自一人(控制)显示小腹的正常结构(一个).值得注意的是，17-AAG显著抑制了Htt-Q128苍蝇(C类). 通用航空公司(D类)和RA(E类)适度抑制光感受器退化。SB，用作阳性对照显示中度抑制(如果). 苍蝇基因型是*gmr公司*-GAL4/+；UAS-Htt-Q128/+(*B-F公司*)或*gmr公司*-镀锌4/+(一个).G公司，在Htt-Q128苍蝇经各种HSF1活化化合物处理。17-AAG公司显著抑制光感受器变性，导致杆状体/小体的数量从4.6±0.3到5.7±0.1. GA、RA和SB适度增加了杆单体的数量至5.1分别为±0.2、5.1±0.2和5.3±0.3。*H（H）*，光感受器变性的修复百分比Htt-Q128通过HSF1活化化合物处理苍蝇。17-AAG最多有效挽救了Htt-Q128苍蝇的光感受器退化（46.3±5.5%），与GA、RA和SB（22.8±8.3、22.0）相比分别为±8.5和29.8±10.5%）。数据表示为平均值±S.E(n个≥ 3).^*，第页<0.05;^**，第页<0.01（学生的t吨测试）。

**图4。**
**17-AAG提高了MJDtr-Q78S苍蝇在其向成年人发展。**成虫发育过程中的存活率显示苍蝇在神经系统中表达MJDtr-Q78蛋白用17-AAG处理。MJDtr-Q78S苍蝇与对照苍蝇的比率通过除以未携带CyO的新生苍蝇数量计算（MJDtr-Q78S苍蝇）与携带CyO的新兴苍蝇（对照苍蝇）相比评估MJDtr-Q78S苍蝇的存活率。的表达式MJDtr-Q78蛋白显著降低存活率（46.2±14.4%），而MJDtr-Q27蛋白没有引起任何显著变化(105.2 ± 12.6%). 值得注意的是，17-AAG治疗显著增加了MJDtr-Q78S苍蝇的存活率（86.0±9.8%），对应于死亡抢救74.1±16.5%。数据表示为平均值±S.E(n个= 3).^*，第页< 0.05（学生的t吨测试）。苍蝇基因型是*埃拉夫*-GAL4/UAS-MJDtr-Q78S（MJDtr-G78S）或*埃拉夫*-GAL4/UAS-MJDtr-Q27（MJDtr-V27）。

**图5。**
**17-AAG抑制MJDtr-Q78蛋白包涵体的形成不影响其表达水平。** *A至D*共焦显微镜MJDtr-Q78W蝇三龄幼虫眼天线盘图像用17-AAG（1.5μ米)，用抗HA抗体染色检测MJDtr-Q78蛋白。较低（×200，A，B）和较高显示了（×630，C，D）放大图像。眼睛部分（后部）属于*正确的*和触角部分（前部）左边. The箭头表示形态发生的沟壑。这个17-AAG-处理的MJDtr-Q78W苍蝇(B类和D类)具有显著的包裹体较少(箭头)与未经处理的苍蝇相比(一个和C类).E类和如果，定量分析17-AAG对包涵体形成的影响。示意图表示显示了一个眼球盘，其中包含有异物(红色)已形成在MJDtr-Q78蛋白表达的区域(灰色在里面如果，*正确的*). The ratio of the anteroposterior width of the包含包涵体的细胞区域(*无线局域网*)到该区域的含有弥散分布的MJDtr-Q78蛋白的细胞(*工作日*)已计算。Wi/Wd比值显著降低17-AAG处理，从0.84±0.04到0.59±0.05(E类). 数据表示为平均值±S.E(n个≥ 7).^*，第页<0.01（学生的t吨测试）。飞行基因型是*gmr公司*-GAL4/+；+；UAS-MJDtr-Q78W/+。*G公司*，Western印迹17-AAG处理的MJDtr-Q78S苍蝇中MJDtr Q78蛋白的分析用抗HA抗体检测MJDtr-Q78蛋白(*上面的面板*)和抗管蛋白抗体(*下部面板*). 17-AAG做了不影响MJDtr-Q78蛋白的表达水平。苍蝇基因型是*gmr公司*-GAL4/+、UAS-MJDtr-Q78S/+（MJDtr-Q78S）或*gmr公司*-镀锌4/+（控制，*Cont（续）*).

**图6。**
**17-AAG诱导分子伴侣表达的剂量依赖性方式。** 一个Hsp70、Hsp40和Hsp90 mRNA的RT-PCR分析在经17-AAG处理的MJDtr-Q78S苍蝇的三龄幼虫中表达（50个米，500牛顿米，5μ米，或50μ米). 仅表达GAL4激活蛋白的苍蝇(续)受到热冲击(*HS公司*)被用作阳性控件。rp49 mRNA也作为内部对照进行分析。*B-D公司*，Hsp70、Hsp40和Hsp90 mRNA的实时定量RT-PCR分析在MJDtr-Q78S蝇幼虫中表达。17-AAG治疗，最高可达5μ米诱导表达Hsp70(B类)，热休克蛋白40(C类),和Hsp90(D类)mRNAs呈剂量依赖性（60.87-、2.20-和5μ时为2.42倍米）。显示的结果来自代表性实验。数据表示为平均值±S.E。(n个= 3). 苍蝇基因型是*gmr公司*-GAL4/+，UAS-MJDtr-Q78S/+（MJDtr-Q78S），或*gmr公司*-GAL4/+（控制）。

**图7。**
**RNAi介导的HSF1基因敲除取消了17-AAG治疗MJDtr-Q78S苍蝇复眼退化。** 一个，SL2细胞表达HSF1蛋白的Western blot分析与HSF1蛋白和HSF1 RNAi表达载体共转染，用抗Myc抗体检测HSF1蛋白(*上部面板*)和抗管蛋白抗体(*下部面板*). 共同表达HSF1 RNAi几乎完全抑制HSF1蛋白的表达。*B-E公司*，复眼形态的光学显微镜图像17-AAG（5μ米)-处理过的表达MJDtr-Q78的MJDtr-Q78S苍蝇仅蛋白质(D类)或共同表达HSF1 RNAi(E类).未经处理的单独表达MJDtr-Q78蛋白的MJDtr-Q78S苍蝇(B类)或共同表达HSF1 RNAi(C类)也显示了。共同表达HSF1 RNAi几乎完全消除了17-AAG对MJDtr-Q78S苍蝇的复眼退化。苍蝇基因型是*gmr公司*-GAL4/+、UAS-MJDtr-Q78S/+、+/+(B类和D类)或*gmr公司*-GAL4/+、UAS-MJDtr-Q78S/+和UAS-HSF1-RNAi/+(C类和E类).如果，实时定量RT-PCR分析Hsp70 mRNA在17-AAG（5μ米)-处理过的MJDtr-Q78S蝇幼虫共同表达HSF1 RNAi或表达MJDtr Q78仅蛋白质。仅表达GAL4激活蛋白的苍蝇（对照组，*Cont（续）*)受到热冲击(*HS公司*)被用作阳性控件。HSF1 RNAi的共表达降低了17-AAG处理的MJDtr-Q78S苍蝇幼虫的Hsp70 mRNA从2.37到0.68倍。除了控制苍蝇。代表性实验的结果如下所示控制苍蝇。数据表示为平均值±S.E(n个≥ 3).^*，第页<0.01（学生的t吨测试）。飞行基因型是*gmr公司*-GAL4/+、UAS-MJDtr-Q78S/+（MJDtr-Q78S）、，*通用磁共振*-GAL4/+、UAS-MJDtr-Q78S/UAS-HSF1-RNAi（MJDtr-G78S/HSF1 RNAi），或*通用磁共振*-GAL4/+（续）。

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