Bcl-2 family members: dual regulators of apoptosis and autophagy

doi:10.4161/auto.6260

审查

.2008年7月；4(5):600-6.

doi:10.4161/auto.6260。 Epub 2008年5月12日。

Bcl-2家族成员：细胞凋亡和自噬的双重调节因子

贝斯·莱文¹, 桑吉塔·辛哈, 吉多·克罗默

附属公司

PMID： 18497563
预防性维修识别码：项目经理2749577
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Bcl-2家族成员：细胞凋亡和自噬的双重调节因子

贝斯·莱文等。自噬. 2008年7月.

.2008年7月；4(5):600-6.

doi:10.4161/auto.6260。 Epub 2008年5月12日。

作者

贝斯·莱文¹, 桑吉塔·辛哈, 吉多·克罗默

附属

¹美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心微生物系霍华德·休斯医学研究所，邮编75390-9113。beth.levine@utsouthwestern.edu

PMID： 18497563
预防性维修识别码：项目经理2749577
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摘要

必需的自噬蛋白和单倍体不足的肿瘤抑制因子Beclin 1与多种辅因子（Ambra1、Bif-1、UVRAG）相互作用，激活脂质激酶Vps34，从而诱导自噬。在正常条件下，Beclin 1与Bcl-2或Bcl-2同源物Bcl-X（L）结合并被其抑制。这种相互作用涉及Beclin 1中的Bcl-2同源3（BH3）结构域和Bcl-2/Bcl-X（L）的BH3结合沟。其他含有BH3结构域的蛋白质称为BH3-only蛋白质，可以竞争性破坏Beclin 1和Bcl-2/Bcl-X（L）之间的相互作用，诱导自噬。营养饥饿是一种有效的自噬生理诱导剂，可通过激活BH3-only蛋白质（如Bad）或通过翻译后修饰Bcl-2（如磷酸化）来刺激Beclin 1与其抑制剂的分离，这可能会降低Beclin 2和BH3-onlyproteins的亲和力。因此，抗凋亡Bcl-2家族成员和仅促凋亡BH3蛋白可能分别参与抑制和诱导自噬。调节自噬和凋亡的核心机制之间的这种迄今为止被忽视的串扰可能会重新定义Bcl-2家族蛋白在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用。

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图1
Beclin 1在人类细胞中的相互作用体及其自噬功能调节的可能机制。Beclin 1与III类磷脂酰肌醇激酶Vps34结合，该激酶与肉豆蔻酰化的膜锚定激酶Vps15相关。多蛋白Beclin 1/Vps34复合物的脂质激酶活性将磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇-3-磷酸（如黄色圆圈所示），后者参与自噬前结构的成核。Beclin 1与包括UVRAG、Ambra1和Bif-1在内的多种辅活化剂以及抑制剂Bcl-2和Bcl-X相互作用_L（左）这里显示了破坏Beclin 1和Bcl-2或Bcl-X之间相互作用的两种机制_L（左），从而激活自噬：（1）含有BH3结构域或模拟BH3结构区的小分子的蛋白质可以与Bcl-2或Bcl-X的BH3结合沟结合_L（左）并竞争性地破坏Bcl-2或Bcl-X之间的相互作用_L（左）和Beclin 1。这导致III类磷脂酰肌醇-3-激酶Vps34的脂激酶活性去抑制和自噬诱导。（2）饥饿期间，C-Jun-N’末端激酶1（JNK1）介导的Bcl-2磷酸化可中断其与Beclin 1的相互作用，导致自噬诱导。

图2
结合到Bcl-X疏水表面凹槽的Beclin 1 BH3结构域_L（左）（A）或Bcl-2（B）。Bcl-2/Bcl-X的分子表面_L（左）是按原子类型进行颜色编码的：黄色代表碳，蓝色代表氮，红色代表氧，绿色代表硫。Beclin 1 BH3螺旋线以灰色带状显示。BH3螺旋内的保守残基L112、L116、D121和F123与Bcl-2同系物的疏水沟槽结合有关，用原子细节表示，原子颜色如上所示，但碳以灰色表示。该图表明，需要改变构象才能在Bcl-2/Bcl-X疏水凹槽中容纳BH3结构域_L（左）.与Bcl-X结合的Beclin 1 BH3结构域的晶体结构_L（左）之前已确定，而在（B）中，Beclin 1 BH3结构域根据Bcl-2和Bcl-X的结构叠加被建模为Bcl-2的分子表面表示_L（左）.

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