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.2008年2月28日；451(7182):1069-75.
doi:10.1038/nature06639。

自噬通过细胞自我控制对抗疾病

Noboru水岛 1, 贝斯·莱文, 安娜·玛丽亚·库尔沃, 丹尼尔·克利恩斯基
附属公司
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自噬通过细胞自我控制对抗疾病

Noboru水岛等。 性质. .

摘要

自噬或细胞自噬是一种参与蛋白质和细胞器降解的细胞途径，与人类疾病和生理学有着惊人的联系。例如，自噬功能障碍与癌症、神经变性、微生物感染和衰老有关。自相矛盾的是，尽管自噬主要是对细胞的保护过程，但它也可能在细胞死亡中发挥作用。了解自噬可能最终使科学家和临床医生能够利用这一过程来改善人类健康。

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图1
图1。不同类型的自噬
微自噬是指溶酶体通过其限制膜内陷直接隔离细胞溶质成分。这种过程在高等真核生物中的功能尚不清楚，而真菌中的微自噬样过程涉及选择性细胞器降解。在大分子自噬的情况下，货物被隔离在一个独特的双膜细胞溶质囊泡内，即自噬体。分离可以是非特异性的，包括吞噬大量细胞质，也可以是选择性的，针对特定的货物，如细胞器或入侵微生物。自噬体是由吞噬细胞膨胀形成的，但膜的起源尚不清楚。自噬体与内体（未显示）或溶酶体融合可提供水解酶。自噬体内膜的溶解和内容物的分解发生在自噬体内，由此产生的大分子通过膜渗透释放回胞浆。CMA通过细胞溶质和溶酶体伴侣hsc70和完整的膜受体LAMP-2A（溶酶体相关膜蛋白2A型）的作用，涉及未折叠底物蛋白在溶酶体膜上的直接移位。
图2
图2。自噬调节的简化模型
大型自噬发生在基础水平，可以根据环境信号（包括营养素和激素，以及微生物病原体）诱导。最具特征的调控途径包括I类PI3K和TOR，它们可以抑制自噬，但其机制尚不清楚。激活自噬需要III类PI3K。TOR活性可能部分通过反馈回路进行调节，以防止自噬不足或过度。例如，p70S6激酶是TOR的底物，可以限制TOR活性，确保对内环境稳定至关重要的基本自噬水平。绿色和粉红色的蛋白质分别刺激和抑制自噬。虚线表示可能的监管影响。
图3
图3。自噬在人类疾病中的作用
降解，特别是通过自噬和蛋白酶体，在细胞生理学中很重要。自噬可以作为一种细胞保护机制来预防各种疾病，而功能失调的自噬会导致病理改变。然而，在某些情况下，自噬可能是有害的；例如，一些微生物破坏自噬进行复制，而细胞保护作用可以使癌细胞抵抗抗癌治疗。
图4
图4。自噬和老化
据报道，从线虫到哺乳动物，几乎所有衰老生物的组织都存在溶酶体功能缺陷，并且大自噬和CMA活性都随着年龄的增长而降低。宏观自噬的调控和执行问题导致其在衰老过程中功能下降。在老年有机体中，由于血清中胰高血糖素水平的增加（即在餐间），宏观自噬的上调作用消失，这可能是由于胰岛素受体的基础活性持续增强，以应对老化细胞中活性氧种类的增加。此外，未消化物质（脂褐素）在次级溶酶体（例如，自溶体）内的积累会干扰它们与自噬体融合并降解其载物的能力。溶酶体膜随年龄变化使CMA受体不稳定。该受体水平的年龄依赖性降低是老年生物CMA活性低的原因。随着年龄的增长，自噬下降的一些预测结果是，对受损成分的清除效率低下，对压力的反应不佳，以及可能对疾病的诱发作用。
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