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.2007年5月18日;282(20):14788-96.
doi:10.1074/jbc。M701148200。 Epub 2007年3月27日。

RIP1介导的14-3-3结合位点AIP1磷酸化对肿瘤坏死因子诱导的ASK1-JNK/p38活化至关重要

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RIP1介导的14-3-3结合位点AIP1磷酸化对肿瘤坏死因子诱导的ASK1-JNK/p38活化至关重要

张海峰等。 生物化学杂志. .
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勘误表in

  • 生物化学杂志。2007年9月14日;282(37):27556. 张荣【更正为张海峰】

摘要

以前,我们已经证明ASK1-相互作用蛋白1(AIP1,也称为DAB2IP)是Ras-GAP(Ras-GTPase-activating protein)蛋白家族的一个新成员,它在对肿瘤坏死因子(TNF)、,使其与TRAF2-ASK1形成复合物,导致内皮细胞(EC)中ASK1-JNK/p38信号的激活。在本研究中,我们表明,AIP1上的TNF诱导的14-3-3-结合位点对其构象的开放和AIP1介导的TNF信号传导至关重要。Ser-604位于AIP1的C末端结构域,被鉴定为14-3-3-结合位点。肿瘤坏死因子(TNF)治疗EC可诱导Ser-604的AIP1磷酸化,磷酸化特异性抗体检测到这一点,其动力学类似于ASK1-JNK/p38活化。14-3-3与通过体外下拉试验评估的AIP1开放、活性状态相关。Ser-604处AIP1的突变(AIP1-S604A)阻止TNF诱导的AIP1与14-3-3复合物的形成。TNF治疗通常会诱导AIP1与TRAF2-ASK1的关联。与TRAF2和ASK1的相互作用不会与AIP1-S604A发生,这表明该位点的磷酸化不仅创建了14-3-3结合位点,还打开了AIP1,允许与TRAF2和ASK1.结合。AIP1-S604A的过度表达阻断了TNF诱导的ASK1-JNK激活。我们进一步表明,RIP1(Ser/Thre蛋白激酶受体相互作用蛋白)与AIP1的GAP结构域相关,并介导TNF-诱导的AIP1在Ser-604的磷酸化和JNK/p38的活化,如RIP1在EC中的过表达和小干扰RNA敲除所示。此外,RIP1与AIP1(但不是AIP1-S604A)协同诱导JNK/p38激活和EC凋亡。我们的结果表明,RIP1介导的14-3-3结合位点Ser-604的AIP1磷酸化对于TNF诱导的TRAF2-RIP1-AIP1-ASK1复合物的形成和ASK1-JNK/p38凋亡信号的激活至关重要。

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