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临床试验
.2007年2月15日;13(4):1216-23.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1165。

静脉注射骨化三醇联合口服吉非替尼治疗晚期实体瘤患者的I期药代动力学和药效学研究

附属公司
临床试验

静脉注射骨化三醇联合口服吉非替尼治疗晚期实体瘤患者的I期药代动力学和药效学研究

马尔旺·G·法基等。 临床癌症研究. .

摘要

目的:在临床前模型中,骨化三醇和酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼具有协同作用,并调节细胞外信号调节激酶(Erk)和Akt通路。因此,我们对骨化三醇和吉非替尼进行了一期研究,以确定该组合的最大耐受剂量(MTD)。

实验设计:在第1周、第3周静脉注射钙三醇超过1小时,然后每周注射一次。从第2周(第8天)开始,每天口服固定剂量的吉非替尼250 mg。在确定MTD之前,在三名患者的队列中出现上升。对骨化三醇和吉非替尼进行了药代动力学研究。进行了一系列皮肤活检,以研究表皮生长因子受体(EGFR)途径的药效相互作用。

结果:32名患者接受了治疗。在接受96杯/周骨化三醇治疗的四名患者中,有两名患者出现了剂量限制性高钙血症。七名患者中有一名在MTD 74 mug/wk骨化三醇剂量水平出现剂量限制性高钙血症。骨化三醇剂量与血清骨化三酚峰值(C(max))和全身暴露(AUC)之间呈线性关系。MTD时的平均(+/-SD)血清骨化三醇C(max)为6.68+/-1.42 ng/mL。吉非替尼治疗可抑制皮肤中EGFR、Akt和Erk的磷酸化。钙三醇对皮肤表皮生长因子受体或其下游因子的影响并不一致。吉非替尼和骨化三醇的联合应用对连续肿瘤活检患者的肿瘤EGFR通路没有调节作用。

结论:每周静脉注射大剂量骨化三醇与吉非替尼联合使用是安全的。MTD 74 mug骨化三醇达到的骨化三酚浓度超过临床前模型中与抗肿瘤活性相关的体内浓度。

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