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.2007年6月7日;26(27):3972-9.
doi:10.1038/sj.onc.1210166。 Epub 2006年12月18日。

非靶向siRNA的“种子”分析揭示了Mcl-1在抵抗小分子Bcl-2/Bcl-XL抑制剂ABT-737中的重要作用

附属机构

非靶向siRNA的“种子”分析揭示了Mcl-1在抵抗小分子Bcl-2/Bcl-XL抑制剂ABT-737中的重要作用

X林等。 癌基因. .

摘要

ABT-737是抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-X(L)和Bcl-w的亚毫摩尔抑制剂。虽然ABT-736在许多小细胞肺癌(SCLC)细胞系中引发广泛的细胞死亡,但发现一些SCLC细胞系和大多数来源于其他实体瘤的癌细胞系对ABT-737.耐药。为了更好地了解抗ABT-737的机制,我们在SCLC衍生的细胞系NCI-H196中筛选了一个由短干扰RNA组成的短干扰RNA库,该库针对4000个“可用药”靶点。通过将敲除结果与表型进行比较,发现屏幕上三个最热门的“点击”都是由于非靶基因沉默所致。有趣的是,三个非靶向siRNAs被发现击倒了抗凋亡Bcl-2家族蛋白Mcl-1,因为它们的种子区域与Mcl-1的3'非翻译区(3'UTR)互补。此外,使用siRNAs或小分子化合物Bay43-9006和Seliciclib降低Mcl-1水平足以克服耐药SCLC细胞系和其他实体瘤来源的癌细胞系对ABT-737的耐药性。这些结果进一步证明,Mcl-1是导致来自不同实体瘤的癌细胞对ABT-737产生耐药性的主要因素,并且Mcl-1下调剂与ABT-736联合使用可能是ABT-737-耐药SCLC和许多其他类型实体瘤患者的有效治疗方案。

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MeSH术语

物质