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.2007年1月至4月；3(1):28-31.
doi:10.4161/auto.3269。 Epub 2007年1月3日。

自噬在癌症中的作用：代谢应激的管理

盛侃金 1, 艾琳·怀特
附属公司
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自噬在癌症中的作用：代谢应激的管理

盛侃金等。 自噬. 2007年1月至4月.

摘要

人类乳腺、卵巢和前列腺肿瘤表现出重要自噬基因beclin1的等位基因丢失的频率很高，并且在beclin 1（+/-）突变小鼠中观察到肿瘤形成的发生率增加。这些发现表明beclin1和自噬在肿瘤抑制中的作用；然而，这种情况发生的机制尚不清楚。自噬是一个整体降解过程，其中细胞器和细胞质被吞噬，并以溶酶体为目标进行蛋白质分解。这些截然相反的自噬功能是否或如何与肿瘤抑制相关尚不清楚。我们发现，代谢应激是凋亡细胞死亡的一个强有力的触发因素，其中的缺陷使长期存活依赖于体外和体内肿瘤中的自噬。（3） 这些发现提出了生存途径失活（自噬）促进肿瘤发生的难题。有趣的是，当具有凋亡缺陷的细胞被拒绝自噬时，这将导致无法耐受代谢应激，降低细胞适应性，并激活细胞死亡的坏死途径。肿瘤中的坏死与炎症和肿瘤生长增强有关，这是因为在有利于肿瘤发生的微环境中，存活但受损的少量细胞得以存活。因此，通过在代谢应激期间通过自噬维持新陈代谢，细胞可以限制能量消耗、细胞损伤和坏死导致的细胞死亡，这可以解释自噬如何预防癌症，以及生存功能的丧失如何导致肿瘤。

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图1
图1
细胞凋亡和自噬在肿瘤发生中代谢应激反应中的作用。过度的代谢应激会导致细胞器、蛋白质和DNA损伤，从而有力地刺激细胞凋亡。细胞凋亡可以消除潜在的受损细胞，而不会诱导炎症反应。这种凋亡反应严重限制了永生上皮细胞的肿瘤发生，大约每一百万个细胞中就有一个细胞在体内经过两到三个月的选择后最终获得稳定的遗传或表观遗传变化，从而允许肿瘤生长。，然而，凋亡缺陷允许细胞在体外和体内的代谢应激下存活，体内的自噬定位于缺氧肿瘤区域。，，，凋亡缺陷允许通过自噬存活，然而，自噬对代谢应激的保护可能是不完整的，一些肿瘤细胞持续存在，表现出染色体不稳定。尽管细胞凋亡缺陷足以使永生上皮细胞致瘤，但染色体不稳定的表现与肿瘤的演变有关，并可能加速肿瘤的演变。，单倍体不足引起的自噬缺陷贝克林1最有可能通过放大细胞损伤使细胞对代谢应激敏感。自噬限制细胞凋亡的能力是适度的，如果在完整的细胞凋亡反应的情况下是明显的。虽然在永生上皮细胞中观察到肿瘤发生率略有增加，但在永生细胞中，等位基因缺失贝克林1并且自噬功能减退，肿瘤的生长仍然是由于克隆的出现。在这种情况下，肿瘤的发生可能是由于突变率增加和细胞损伤表现引起的细胞凋亡逃逸所致。相反，凋亡和自噬缺陷协同促进肿瘤生长。自噬受损可能会加剧细胞损伤，通过激活坏死细胞死亡降低生存能力。诱导坏死的效率不如诱导凋亡，基因组不稳定的潜在肿瘤细胞存活的可能性更大，有可能繁殖。最后，坏死刺激炎症，通过促进血管生成和细胞增殖，有可能实质性影响肿瘤生长。
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