Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis

doi:10.1038/sj.embor.7400779

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.2006年9月；7(9):880-5.

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内质网应激诱导细胞凋亡的介质

伊娃·塞格兹迪¹, 苏珊·E·洛格, 阿德里安·M·戈尔曼, 阿夫申·萨马利

附属公司

PMID： 16953201
预防性维修识别码：项目经理1559676
内政部： 10.1038/sj.embor.7400779

审查

内质网应激诱导细胞凋亡的介质

伊娃·塞格兹迪等人。 EMBO代表. 2006年9月.

.2006年9月；7(9):880-5.

doi:10.1038/sj.embor.7400779。

作者

伊娃·塞格兹迪¹, 苏珊·E·洛格, 阿德里安·M·戈尔曼, 阿夫辛·萨马利

附属

¹爱尔兰国立大学生物化学系和国家生物医学工程科学中心，爱尔兰戈尔韦大学路。

PMID： 16953201
预防性维修识别码：项目经理1559676
内政部： 10.1038/sj.编号：7400779

摘要

内质网（ER）的有效功能对大多数细胞的活动和生存至关重要。干扰内质网功能的条件会导致未折叠蛋白的积累和聚集。内质网跨膜受体检测内质网应激的发生并启动未折叠蛋白反应（UPR）以恢复正常内质网功能。如果应激时间延长，或适应性反应失败，就会导致凋亡细胞死亡。由于内质网应激诱导的细胞凋亡与一些神经退行性疾病和心血管疾病的病理生理学有关，许多研究都集中于这种失败是如何引发细胞凋亡的。在这篇综述中，我们研究了UPR期间激活的分子的作用，以确定从适应期到凋亡的分子转换。我们讨论了这些分子的激活如何导致死亡，以及负责细胞最终死亡的机制。

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图1
未展开的蛋白质反应。在未折叠蛋白聚集时，GRP78从三种内质网（ER）应激受体、胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶（PERK）、激活转录因子6（ATF6）和肌醇需要酶1（IRE1）中分离，使其活化。受体的激活依次发生，PERK是第一个，ATF6紧随其后，而IRE1是最后激活的。激活的PERK通过磷酸化真核生物起始因子2α（eIF2α）阻止一般蛋白质合成。这种磷酸化使ATF4能够通过另一种eIF2α独立的翻译途径进行翻译。ATF4作为一种转录因子，转位到细胞核并诱导恢复内质网稳态所需的基因转录。ATF6从内质网转移到高尔基体后，通过有限的蛋白水解被激活。活性ATF6也是一种转录因子，它调节ER伴侣蛋白和另一个转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）的表达。为了实现其活性形式，XBP1必须进行mRNA剪接，这是由IRE1执行的。剪接XBP1蛋白（sXBP1）易位到细胞核并控制伴侣、共伴侣和PERK抑制剂P58的转录^IPK公司以及参与蛋白质降解的基因。这种协同作用旨在通过阻止客户蛋白质的进一步积累、增强折叠能力和启动蛋白质聚集体的降解来恢复ER功能。CHOP，C/EBP同源蛋白。

图2
静息细胞和内质网应激条件下的BCL2蛋白家族。在静息状态下，促凋亡Bax和Bak（Bax/Bak）通过与线粒体和内质网（ER）膜上的BCL2相互作用而保持不活动，而Bim（BH3）则通过与细胞骨架动力蛋白结合而受到抑制。严重的内质网应激导致c-Jun N末端激酶（JNK）的激活和c/EBP同源蛋白（CHOP；起始期）的诱导。JNK和CHOP均能消除BCL2的抗凋亡作用；CHOP阻断BCL2的表达，而JNK磷酸化BCL2。JNK也磷酸化Bim，导致Bim从细胞骨架释放并激活（承诺期）。总之，这些变化可以激活Bax和Bak，将信号从内质网传输到线粒体，并执行死亡（执行阶段）。在死亡信号传递到线粒体并释放细胞色素后，半胱天冬酶可能在内质网膜本身以及凋亡体中被激活c蓝色标签表示非活性分子，而红色标签表示活性分子，圆形代表促凋亡分子，矩形代表抗凋亡分子。ATF6，激活转录因子6；IRE1，肌醇需求酶1；PERK，胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶；TRAF2、TNF-受体相关因子2；向上，uniporter。

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