跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https公司

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2005年7月15日；19(14):1715-22.
doi:10.1101/gad.1318305。

Runx1可防止骨骼肌消瘦、肌原纤维紊乱和自噬

王晓霞 1, 克里斯·布拉格登, 纪华凡, 斯科特·诺瓦克, 田口一郎, 丹·利特曼, 史蒂文·J·伯顿
附属公司

Runx1可防止骨骼肌消瘦、肌原纤维紊乱和自噬

王晓霞等人。 基因开发. .

摘要

骨骼肌使用中断会导致肌肉萎缩。短时间停用后，肌肉萎缩是可逆的，即使长时间不活动，肌纤维退化也不常见。然而，对于由外周神经损伤、制动、衰老、分解代谢类固醇或癌症恶病质引起的萎缩的调控途径，人们知之甚少。之前，我们发现Runx1（AML1）是一种与果蝇Runt同源的DNA结合蛋白，在造血和白血病发生中具有关键作用，在神经支配的肌肉中表达较差，但在失神经后不久在肌肉中强烈诱导。为了确定Runx1在骨骼肌中的功能，我们制作了Runx1选择性失活在肌肉中的小鼠。在这里，我们发现Runx1是通过防止失神经的肌纤维发生肌原纤维紊乱和自噬来维持肌肉所必需的，这是在各种先天性肌病中发现的结构缺陷。我们发现只有29个基因（编码离子通道、信号分子和肌肉结构蛋白）依赖于Runx1的表达，这表明它们的调控不当会导致显著的肌肉萎缩。这些发现证明了电活动在调节肌肉萎缩中的意外作用，并表明肌肉废用诱导了限制肌纤维萎缩的代偿机制。此外，这些结果表明，如果Runx1或其靶基因受损，肌肉活动减少可能导致或促成先天性肌病。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
Runx1在骨骼肌中被有效地灭活。(一)老鼠携带MCK公司::cre公司转基因（Bruning等人，1998年）与运行1飞行/飞行小鼠（Taniuchi等人，2002年）MCK公司::cre；运行1飞行/飞行老鼠，以及运行1飞行/飞行对照小鼠。指出了远端（P1）和近端（P2）启动子的位置、loxP位点（三角形）和用于对小鼠进行基因型分析的引物（箭头）。(b条)核糖核酸酶保护分析表明外显子4在MCK公司::cre；运行1飞行/飞行老鼠。从失神经（4-d）肌肉中分离的RNA运行x1飞行/飞行对照组小鼠完全保护280核苷酸（nt）探针不被消化；在神经支配的肌肉中观察到低水平的保护，证实了50到100倍的诱导运行1失神经后（Zhu等人，1994年）。从失神经肌肉中分离的RNAMCK公司::cre；运行1飞行/飞行小鼠保护105个与第5外显子编码序列相对应的nt免受消化；在神经支配的肌肉中观察到低水平的保护，这表明突变等位基因，如野生型运行1，由失神经诱导。量化这些结果表明，96%±0.9%（平均值±SEM，n个=3）runx1 RNA由失神经诱导MCK公司::cre；运行1飞行/飞行小鼠缺乏DNA-binding Runt结构域。
图2。
图2。
运行x1突变失神经肌纤维严重且异常萎缩。(a、 b条)处于控制中运行1飞行/飞行小鼠，失神经（14-d）肌纤维(b条)比神经支配的肌纤维小约30%(一). (c、 天)在MCK公司::cre；运行1飞行/飞行小鼠，失神经（14-d）肌纤维(d日)严重萎缩，比神经支配的肌纤维小10倍(c（c）). 神经支配的肌纤维的大小与运行1突变体(c（c）)和控制(一)老鼠。棒材，10μm。
图3。
图3。
失神经者的严重萎缩运行1突变的肌纤维并没有伴随着FoxO或NFκB通路的过度激活。失神经后Fbxo32型（又名。阿奇金-1，MAFbx)和多路复用器射频1归纳法与MCK公司::cre；运行1飞行/飞行和控制运行1飞行/飞行老鼠。作为Fbxo32型是FoxO的目标MuRF1号机组这些结果表明FoxO和NFκB在失神经肌肉中同样被激活MCK公司::cre；运行1飞行/飞行和控制运行1飞行/飞行老鼠。的级别Fbxo32，MuRF1、和Gapd公司神经支配（Inn）和失神经支配（Den）（3-d）肌肉中的表达通过核糖核酸酶保护分析进行测量（Zhu等人，1994年）。
图4。
图4。
Z盘杂乱无章，缺少粗纤维，肌浆网扩张运行1突变体失神经肌纤维。(a、 b条)失神经（14-d）控制肌运行1飞行/飞行小鼠，Z盘（箭头）对齐，仅肌动蛋白I带（I）和肌动蛋白+肌球蛋白A带（A）很明显，肌浆网（SR）和横小管（T）位于肌原纤维之间。(c、 天)失神经（14-d）MCK公司::cre；运行1飞行/飞行肌纤维，Z盘错位且碎裂（如箭头所示c（c）)，无法识别明显的I和A带，SR严重扩张，并从Z盘延伸至肌原纤维。失神经1周的肌纤维也受到类似的影响，但受影响较小。酒吧：a、 c（c）0.5微米；b、 d日，0.12微米。
图5。
图5。
自噬空泡在运行1突变失神经肌纤维。空泡运行1突变失神经肌肉（14-d）(MCK公司::cre；运行1飞行/飞行)由两个双层（箭头）包围，双层包围着异质内容物，包括线粒体(一)、肌原纤维(b条)和其他膜封结构(c、 天)，自噬空泡的特征（Gozuacik和Kimchi 2004）。（*）自噬液泡；（M） 线粒体。棒材，0.12μm。
图6。
图6。
20个基因被错误调控，在运行1突变肌肉。我们计算了比率（平均值±SEM，n个=3）表达，在Affymetrix 430 2.0微阵列上测量（见材料和方法），在来自运行1飞行/飞行控制小鼠和来自运行1飞行/飞行; MCK公司::cre公司老鼠。(一)Runx1诱导或维持了16个基因，因为对照组的表达率大于运行1突变肌肉。(b条)Runx1抑制了13个基因，因为其表达率低于运行1变异肌肉。(c（c）)我们通过RNase保护来测量基因子集的表达，从而验证了微阵列数据（Zhu等人，1994年）。这些数据证实这些基因的表达在运行1突变肌肉。
图7。
图7。
Runx1在失神经肌肉中控制基因表达和肌肉消瘦的模型。外周神经损伤或制动导致的肌肉废用，以及营养缺乏和癌症恶病质，都会导致肌肉萎缩。在野生型小鼠中，Runx1的诱导限制了肌肉萎缩的程度，并保持了肌原纤维的结构完整性。在缺乏Runx1诱导的情况下，肌肉废用会导致肌原纤维紊乱、过度自噬和肌纤维严重萎缩。Runx1激活和抑制失神经肌纤维中的基因，并在运行1变异肌肉是造成严重肌肉萎缩的原因。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“引用者”文章

工具书类

    1. Blagden C.S.、Fromm，L.和Burden，S.J.，2004年。在苏氨酸87缺乏肌生成素磷酸化的突变小鼠中，肌生成素基因对失神经的加速反应。分子细胞。生物学24:1983年至1989年。-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Bodine S.C.、Latres E.、Baumhueter S.、Lai V.K.、Nunez L.、Clarke B.A.、Poueymirou W.T.、Panaro F.J.、Na E.、Dharmarajan K.等人，2001年。骨骼肌萎缩所需泛素连接酶的鉴定。科学294:1704-1708。-公共医学
    1. Bruning J.C.、Michael M.D.、Winnay J.N.、Hayashi T.、Horsch D.、Accili D.、Goodyear L.J.和Kahn C.R.1998年。肌肉特异性胰岛素受体敲除显示NIDDM代谢综合征的特征，但不改变糖耐量。分子细胞2:559–569。-公共医学
    1. Cai D.，Frantz，J.D.，Tawa Jr.，N.E.，Melendez，P.A.，Oh，B.C.，Lidov，H.G.，Hasselgren，P.O.，Frontera，W.R.，Lee，J.，Glass，D.J.等人，2004年。IKKβ/NF-κB激活导致小鼠严重肌肉萎缩。手机119:285–298。-公共医学
    1. de Bruijn M.F.和Speck，N.A.2004年。造血和免疫功能中的核心结合因子。癌基因23:4238–4248。-公共医学

出版物类型

MeSH术语